Директива Комиссии 91/507/EEC от 19 июля 1991 г., вносящая изменения в Приложение к Директиве Совета 75/318/EEC о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний лекарственных средств.

ДИРЕКТИВА КОМИССИИ от 19 июля 1991 г., изменяющая Приложение к Директиве Совета 75/318/EEC о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний лекарственных средств (91/507/EEC) )

КОМИССИЯ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского экономического сообщества,

Принимая во внимание Директиву Совета 75/318/EEC от 20 мая 1975 г. о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний лекарственных средств (1), с последними поправками, внесенными Директивой. 89/341/ЕЕС (2),

Принимая во внимание Директиву Совета 89/342/ЕЕС от 3 мая 1989 г., расширяющую сферу действия Директив 65/65/ЕЕС и 75/319/ЕЕС и устанавливающую дополнительные положения для иммунологических лекарственных средств, состоящих из вакцин, токсинов или сывороток и аллергенов (3 ), и в частности статью 5,

Принимая во внимание Директиву Совета 89/343/EEC от 3 мая 1989 г., расширяющую сферу действия Директив 65/65/EEC и 75/319/EEC и устанавливающую дополнительные положения для радиофармацевтических препаратов (4), в частности ее Статью 7,

Принимая во внимание Директиву Совета 89/381/EEC от 14 июня 1989 г., расширяющую сферу применения Директив 65/65/EEC и 75/319/EEC о сближении положений, установленных законами, нормативными актами или административными действиями в отношении патентованных лекарственных средств и устанавливающие специальные положения для лекарственных средств, полученных из человеческой крови или плазмы человека (5), и в частности Статью 6,

Принимая во внимание, что после принятия Директив 89/342/EEC, 89/343/EEC и 89/381/EEC необходимо внести поправки в Приложение к Директиве 75/318/EEC, чтобы установить специальные требования к тестированию иммунологических препаратов. лекарственные средства, радиофармпрепараты и лекарственные средства, полученные из крови или плазмы человека;

Поскольку далее необходимо адаптировать к техническому прогрессу существующие требования, изложенные в Приложении к Директиве 75/318/ЕЕС, в частности, в отношении особого характера лекарственных средств, полученных с помощью процессов, упомянутых в списке А и в первом абзаце Директивы список B Приложения Директивы Совета 87/22/EEC (6);

Поскольку положения настоящей Директивы соответствуют мнению Комитета по адаптации к техническому прогрессу Директив по устранению технических барьеров в торговле в секторе лекарственных средств, созданного в соответствии с

Статья 2b Директивы 75/318/EEC,

ПРИНЯЛ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

Текст Приложения к Директиве 75/318/EEC настоящим заменяется текстом Приложения к настоящей Директиве.

Статья 2

1. Государства-члены должны ввести в действие законы, нормативные акты и административные положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, за исключением Части 2, параграфа А, пункта 3.3 Приложения, не позднее 1 января 1992 года; они должны ввести в действие положения, необходимые для соблюдения пункта 3.3 части 2, параграфа А Приложения, не позднее 1 января 1995 года. Они должны немедленно информировать об этом Комиссию.

2. Когда государства-члены ЕС принимают эти положения, они должны содержать ссылку на настоящую Директиву или сопровождаться такой ссылкой при их публикации в официальной форме. Порядок такой ссылки определяется государствами-членами.

Статья 3

Данная Директива адресована государствам-членам. Совершено в Брюсселе 19 июля 1991 года. За Комиссию.

Мартин БАНГЕМАНН

Вице-президент

(1) ОЖ № L 147, 9.6.1975, с. 1. (2) ОЖ № L 142, 25.5.1989, с. 11. (3) OJ № L 142, 25.5.1989, с. 14. (4) ОЖ № L 142, 25.5.1989, с. 16. (5) ОЖ № L 181, 28.6.1989, с. 44. (6) ОЖ № L 15, 17. 1. 1987, с. 38.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьей 4 Директивы Совета 65/65/ЕЕС (1), должны быть представлены в четырех частях в соответствии с требованиями, изложенными в настоящем Приложении, и с учетом рекомендаций, опубликованных Комиссия в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Сообществе, Том II: Уведомление для заявителей на получение регистрационных удостоверений на лекарственные средства для применения человеком в государствах-членах Европейского Сообщества.

При составлении досье для подачи заявки на получение регистрационного удостоверения заявители должны учитывать руководящие принципы Сообщества, касающиеся качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, опубликованные Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Сообществе, Том III и приложениях к нему: Руководство по качеству, безопасности и эффективности лекарственных средств для применения человеком.

В заявку должна быть включена вся информация, имеющая отношение к оценке соответствующего лекарственного препарата, независимо от того, благоприятна или неблагоприятна для препарата. В частности, должна быть предоставлена ​​вся необходимая информация о любых незавершенных или прекращенных фармакотоксикологических или клинических испытаниях или исследованиях, касающихся лекарственного препарата. Кроме того, для мониторинга оценки пользы/риска после выдачи регистрационного удостоверения любое изменение данных в досье, любая новая информация, отсутствующая в первоначальной заявке и во всех отчетах по фармаконадзору, должны быть представлены компетентным органам.

Общие разделы настоящего Приложения содержат требования ко всем категориям лекарственных средств; они дополнены разделами, содержащими дополнительные специальные требования к радиофармпрепаратам и биологическим лекарственным средствам, таким как вакцины, сыворотки, токсины, аллергенные продукты, лекарственные средства, полученные из крови или плазмы человека. Дополнительные специальные требования к биологическим лекарственным препаратам также применимы к лекарственным препаратам, полученным с помощью процессов, указанных в Списке А и первом абзаце Списка Б Приложения к Директиве 87/22/ЕЕС.

Государства-члены также должны гарантировать, что все испытания на животных проводятся в соответствии с Директивой Совета 86/609/EEC (2).

(1) ОЖ № L 147, 9.6.1975, с. 13.

ЧАСТЬ 1

РЕЗЮМЕ ДОСЬЕ А. Административные данные Лекарственный препарат, являющийся предметом заявки, должен быть идентифицирован по наименованию и названию активного ингредиента(ов), а также по фармацевтической форме, способу применения, дозировке и окончательному виду. , включая упаковку.

Указываются имя и адрес заявителя, а также название и адрес производителей и площадок, задействованных на различных стадиях производства (включая производителя готового продукта и производителя(ов) активного ингредиента(ов). s)), а также, где это применимо, имя и адрес импортера.

Заявитель указывает количество томов документации, представленной в обоснование заявки, и указывает, какие образцы, если таковые имеются, также предоставляются.

К административным данным должны прилагаться копии разрешения на производство, как это определено в статье 16 Директивы Совета 75/319/EEC (1), а также список стран, в которых было выдано разрешение, копии всех кратких характеристик продукции. в соответствии со статьей 4а Директивы 65/65/ЕЕС, одобренной государствами-членами, и списком стран, в которых была подана заявка. B. Краткое описание характеристик продукта Заявитель должен предложить краткое описание характеристик продукта в соответствии со статьей 4а Директивы 65/65/EEC.

Кроме того, заявитель должен предоставить образцы или макеты упаковки, этикеток и листовок-вкладышей соответствующего лекарственного препарата. C. Экспертные заключения В соответствии со статьей 2 Директивы 75/319/EEC, экспертные заключения должны быть предоставлены по химической, фармацевтической и биологической документации, фармакотоксикологической документации и клинической документации соответственно.

Экспертный отчет должен состоять из критической оценки качества продукта и исследований, проведенных на животных и людях, и содержать все данные, необходимые для оценки. Он должен быть сформулирован так, чтобы читатель мог получить хорошее представление о свойствах, качестве, предлагаемых спецификациях и методах контроля, безопасности, эффективности, преимуществах и недостатках продукта.

Все важные данные должны быть обобщены в приложении к экспертному заключению, по возможности включая форматы отчета в табличной или графической форме. Экспертное заключение и резюме должны содержать точные перекрестные ссылки на информацию, содержащуюся в основной документации.

Каждое экспертное заключение должно быть подготовлено лицом, имеющим соответствующую квалификацию и опыт. Оно должно быть подписано и датировано экспертом, и к заключению прилагается краткая информация об образовании, подготовке и профессиональном опыте эксперта. Декларируется профессиональная связь эксперта с заявителем.

(1) ОЖ № L 11, 14. 1. 1978, с. 18.

ЧАСТЬ 2

ХИМИЧЕСКИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Все процедуры испытаний должны соответствовать состоянию научного прогресса на тот момент и быть валидированными; Должны быть предоставлены результаты валидационных исследований.

Все процедуры испытаний должны быть описаны достаточно подробно, чтобы их можно было воспроизвести в контрольных испытаниях, проводимых по запросу компетентного органа; Любая специальная аппаратура и оборудование, которые могут быть использованы, должны быть описаны достаточно подробно и, возможно, сопровождаться схемой. Формулы лабораторных реактивов при необходимости дополняются способом приготовления. В случае процедур испытаний, включенных в Европейскую Фармакопею или фармакопею государства-члена, это описание может быть заменено подробной ссылкой на соответствующую фармакопею.

А. Качественные и количественные характеристики составляющих

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 3 статьи 4 (2) Директивы 65/65/ЕЕС, должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

1. Качественные характеристики

1.1. «Качественные характеристики» всех компонентов лекарственного препарата означают обозначение или описание:

- активный ингредиент(ы),

- компонент(ы) вспомогательных веществ, независимо от их природы или используемого количества, включая красители, консерванты, вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества и т. д.,

- компоненты внешней оболочки лекарственных средств, предназначенные для приема внутрь или иного введения пациенту, - капсулы, желатиновые капсулы, ректальные капсулы и т.п.

Эти сведения должны быть дополнены любыми соответствующими данными, касающимися контейнера и, при необходимости, способа его закрытия, а также подробной информацией об устройствах, с помощью которых лекарственный препарат будет использоваться или вводиться и которые будут поставляться вместе с препаратом.

1.2. В случае радиофармацевтического набора, который должен быть маркирован радиоактивной меткой после поставки производителем, активным ингредиентом считается та часть препарата, которая предназначена для переноса или связывания радионуклида. Должны быть указаны подробные сведения об источнике радионуклида. Кроме того, должны быть указаны любые соединения, необходимые для радиоактивной маркировки.

В генераторе в качестве активных ингредиентов следует рассматривать как материнские, так и дочерние радионуклиды.

2. «Обычная терминология», используемая при описании компонентов лекарственных средств, означает, несмотря на применение других положений пункта 3 статьи 4 (2) Директивы 65/65/ЕЕС:

- в отношении веществ, которые фигурируют в Европейской фармакопее или, в противном случае, в национальной фармакопее одного из государств-членов, основное название в начале рассматриваемой монографической статьи со ссылкой на соответствующую фармакопею,

- в отношении других веществ - международное непатентованное наименование, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, которое может сопровождаться другим непатентованным наименованием или, при его отсутствии, точным научным обозначением; вещества, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного обозначения, должны описываться указанием того, как и из чего они были получены, дополненным, при необходимости, любыми другими соответствующими сведениями,

- в отношении красящих веществ обозначение кодом «Е», присвоенным им в Директиве Совета 78/25/EEC (1) от 12 декабря 1977 г. о сближении правил государств-членов относительно красящих веществ, разрешенных для использования в лекарственные средства.

3. Количественные сведения

3.1. Чтобы дать «количественные сведения» о действующих веществах лекарственных средств, необходимо, в зависимости от лекарственной формы, указать массу или количество единиц биологической активности либо на единицу дозировки, либо на единицу. массы или объема каждого активного ингредиента.

Для веществ, которые не могут быть определены химическим путем, используются единицы биологической активности. Если Всемирная организация здравоохранения определила международную единицу биологической активности, она должна использоваться. Если международная единица не определена, единицы биологической активности должны быть выражены таким образом, чтобы обеспечить однозначную информацию об активности веществ.

По возможности должна быть указана биологическая активность на единицу массы.

Данная информация дополняется:

- в отношении инъекционных препаратов - по массе или единицам биологической активности каждого активного ингредиента в единичной упаковке, с учетом полезного объема препарата, после восстановления, при необходимости,

- в отношении лекарственных средств, предназначенных для капельного введения, - по массе или единицам биологической активности каждого действующего вещества, содержащегося в количестве капель, соответствующем 1 мл или 1 г препарата,

- в отношении сиропов, эмульсий, гранулированных препаратов и других лекарственных форм, предназначенных для введения в измеренных количествах, - по массе или единицам биологической активности каждого действующего вещества на измеренное количество.

3.2. Активные ингредиенты, присутствующие в форме соединений или производных, должны быть описаны количественно по их общей массе и, если необходимо или уместно, по массе активного вещества или веществ молекулы.

3.3. Для лекарственных препаратов, содержащих активный ингредиент, который впервые является предметом заявки на получение регистрационного удостоверения в любом государстве-члене, количественное определение активного ингредиента, который представляет собой соль или гидрат, должно систематически выражаться в единицах массы. активная сущность или сущности в молекуле. Все впоследствии разрешенные лекарственные средства в государствах-членах должны иметь одинаковый количественный состав для одного и того же активного ингредиента.

3.4. Для продуктов-аллергенов количественные характеристики должны быть выражены в единицах биологической активности, за исключением четко определенных продуктов-аллергенов, для которых концентрация может быть выражена в единицах массы/объема.

3.5. Требование выражать содержание действующих веществ в пересчете на массу действующих веществ, как в пункте 3.3. выше, не могут применяться к радиофармпрепаратам. Для радионуклидов радиоактивность выражается в беккерелях на определенную дату и, при необходимости, время с привязкой к часовому поясу. Должен быть указан тип излучения.

4. Развитие фармацевтики

4.1. Должно быть предоставлено объяснение относительно выбора состава, компонентов и контейнера, а также предполагаемой функции вспомогательных веществ в готовом продукте. Это объяснение должно быть подкреплено научными данными о разработке фармацевтических препаратов. Необходимо указать превышение и его обоснование.

4.2. Для радиофармацевтических препаратов это должно включать рассмотрение химической/радиохимической чистоты и ее связи с биораспределением.

Б. Описание способа приготовления

1. Описание метода приготовления, сопровождающее заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 4 статьи 4 (2) Директивы 65/65/ЕЕС, должно быть составлено таким образом, чтобы дать адекватное описание характера препарата. применяемые операции.

Для этой цели оно должно включать как минимум:

- упоминание различных стадий производства, чтобы можно было оценить, могли ли процессы, используемые при производстве фармацевтической формы, привести к неблагоприятному изменению компонентов,

- в случае непрерывного производства полная информация о мерах предосторожности, принятых для обеспечения однородности готового продукта,

- фактическая производственная формула с количественными данными всех используемых веществ, однако количества вспомогательных веществ указаны в приблизительных величинах, если это необходимо в соответствии с фармацевтической формой; должны быть упомянуты любые вещества, которые могут исчезнуть в процессе производства; любое превышение должно быть указано и обосновано,

- изложение стадий производства, на которых осуществляется отбор проб для внутрипроизводственных контрольных испытаний, если иные данные документов, подтверждающих заявку, свидетельствуют о необходимости таких испытаний для контроля качества готовой продукции,

- экспериментальные исследования, подтверждающие производственный процесс, где используется нестандартный метод изготовления или где это критично для продукции,

- для стерильных продуктов подробные сведения об используемых процессах стерилизации и/или асептических процедурах.

2. Для радиофармацевтических наборов описание способа приготовления должно также включать сведения об изготовлении набора и сведения о его рекомендуемой окончательной обработке для получения радиоактивного лекарственного препарата.

В случае радионуклидов необходимо обсудить соответствующие ядерные реакции.

C. Контроль исходных материалов

1. Для целей настоящего параграфа «исходные материалы» означают все компоненты лекарственного препарата и, при необходимости, его контейнера, как указано в параграфе А, пункт 1 выше.

В случае:

- активный ингредиент, не описанный в Европейской фармакопее или фармакопее государства-члена, или

- активный ингредиент, описанный в Европейской фармакопее или в фармакопее государства-члена, приготовленный методом, который может оставлять примеси, не упомянутые в фармакопейной статье, и для которого монография не подходит для адекватного контроля его качества,

который произведен лицом, отличным от заявителя, последний может организовать предоставление подробного описания метода производства, контроля качества во время производства и валидации процесса непосредственно в компетентные органы производителем активного ингредиента. Однако в этом случае производитель должен предоставить заявителю все данные, которые могут потребоваться последнему для принятия на себя ответственности за лекарственный препарат. Производитель должен в письменной форме подтвердить заявителю, что он должен обеспечить согласованность партий между партиями и не изменять производственный процесс или спецификации без уведомления заявителя. Документы и сведения, подтверждающие заявление о таком изменении, должны быть предоставлены компетентным органам.

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 7 и 8 статьи 4 (2) Директивы 65/65/ЕЕС, должны включать результаты испытаний, включая анализы партий, особенно для активных ингредиентов, относящиеся к контролю качества все использованные компоненты. Они должны быть представлены в соответствии со следующими положениями.

1.1. Исходные вещества, перечисленные в фармакопеях

Монографии Европейской Фармакопеи применимы ко всем веществам, фигурирующим в ней.

В отношении других веществ каждое государство-член может требовать соблюдения своей национальной фармакопеи в отношении продуктов, производимых на его территории.

Компоненты, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи или фармакопеи одного из государств-членов, считаются в достаточной степени соответствующими пункту 7 статьи 4 (2) Директивы 65/65/ЕЕС. В этом случае описание аналитических методов может быть заменено подробной ссылкой на рассматриваемую фармакопею.

Однако, если исходный материал в Европейской Фармакопее или в фармакопее государства-члена был получен методом, который может оставлять примеси, не контролируемые в фармакопейной статье, эти примеси и их максимальные пределы допуска должны быть задекларированы, а также должна быть указана подходящая процедура испытаний. должно быть описано.

Красящие вещества во всех случаях должны удовлетворять требованиям Директивы 78/25/ЕЕС.

Плановые испытания, проводимые для каждой партии исходных материалов, должны соответствовать заявленным в заявке на получение регистрационного удостоверения. Если используются тесты, отличные от упомянутых в фармакопее, необходимо предоставить доказательство того, что исходные материалы соответствуют требованиям качества этой фармакопеи.

(1) Компетентные органы могут также запросить значения pK и pH, если они считают, что эта информация важна.

В случаях, когда спецификация, содержащаяся в статье Европейской фармакопеи или национальной фармакопее государства-члена, может оказаться недостаточной для обеспечения качества вещества, компетентные органы могут запросить более подходящие спецификации у лица, ответственного за размещение продукта на магазин.

Компетентные органы должны информировать органы, ответственные за данную фармакопею. Лицо, ответственное за размещение продукта на рынке, должно предоставить органам этой фармакопеи подробную информацию о предполагаемой недостаточности и применяемых дополнительных спецификациях.

В случаях, когда исходный материал не описан ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопее государства-члена, может быть принято соответствие фармакопее третьей страны; в таких случаях заявитель должен представить копию монографии, сопровождаемую, при необходимости, подтверждением процедур испытаний, содержащихся в монографии, и, при необходимости, переводом.

1.2. Исходные материалы, не включенные в фармакопею

Компоненты, не приведенные ни в одной фармакопее, должны быть описаны в форме частной фармакопейной статьи под следующими заголовками:

(а) Название вещества, отвечающее требованиям параграфа А, пункта 2, должно быть дополнено любыми торговыми или научными синонимами;

(b) определение вещества, изложенное в форме, аналогичной той, которая используется в Европейской Фармакопее, должно сопровождаться всеми необходимыми поясняющими данными, особенно, касающимися молекулярной структуры, где это применимо; оно должно сопровождаться соответствующим описанием метода синтеза. Если вещества могут быть описаны только по методу их получения, описание должно быть достаточно подробным, чтобы охарактеризовать вещество, которое является постоянным как по своему составу, так и по своему действию;

(c) методы идентификации могут быть описаны в виде полных технологий, используемых для производства вещества, а также в форме испытаний, которые должны проводиться в обычном порядке;

(d) испытания на чистоту должны быть описаны в отношении общей суммы предсказуемых примесей, особенно тех, которые могут оказывать вредное воздействие, и, при необходимости, тех, которые, принимая во внимание комбинацию веществ, к которым относится заявка, могут отрицательно сказаться на повлиять на стабильность лекарственного средства или исказить результаты анализа;

(e) в отношении сложных веществ растительного или животного/человеческого происхождения необходимо проводить различие между случаем, когда множественные фармакологические эффекты требуют химического, физического или биологического контроля основных компонентов, и случаем веществ, содержащих один или несколько группы принципов, имеющих сходную активность, в отношении которых может быть принят общий метод анализа;

(f) при использовании материалов животного/человеческого происхождения должны быть описаны меры по обеспечению отсутствия потенциально патогенных агентов;

(g) для радионуклидов должны быть указаны природа радионуклида, тип изотопа, вероятные примеси, носитель, использование и удельная активность;

(h) должны быть указаны любые специальные меры предосторожности, которые могут потребоваться во время хранения исходного материала, и, при необходимости, максимальный период хранения перед повторным тестированием.

1.3. Физико-химические характеристики, влияющие на биодоступность

Следующие сведения о действующих веществах, независимо от того, перечислены они в фармакопеях или нет, должны быть представлены как часть общего описания действующих веществ, если от них зависит биодоступность лекарственного препарата:

- кристаллическая форма и коэффициенты растворимости,

- размер частиц, при необходимости, после измельчения,

- состояние сольватации,

- коэффициент водонефтяного разделения (1).

Первые три абзаца не применимы к веществам, используемым исключительно в растворе.

2. К биологическим лекарственным средствам, таким как вакцины, сыворотки, токсины, аллергенные средства и лекарственные средства, полученные из крови или плазмы человека, применяются требования настоящего пункта.

Для целей настоящего пункта под исходным материалом понимается любое вещество, используемое при производстве лекарственного препарата; сюда входят компоненты лекарственного препарата и, при необходимости, его контейнера, как указано в параграфе А, пункт 1 выше, а также исходные материалы, такие как микроорганизмы, ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости ( включая кровь) человеческого или животного происхождения, а также биотехнологические клеточные конструкции. Происхождение и история исходных материалов должны быть описаны и задокументированы.

Описание исходного материала должно включать стратегию производства, процедуры очистки/инактивации с их проверкой и все процедуры внутрипроизводственного контроля, предназначенные для обеспечения качества, безопасности и стабильности от партии к партии готового продукта.

2.1. При использовании банков клеток должно быть показано, что характеристики клеток остались неизменными на уровне пассажа, использованном для производства, и после него.

2.2. Семенные материалы, банки клеток, пулы сыворотки или плазмы и другие материалы биологического происхождения, а также, по возможности, исходные материалы, из которых они получены, должны быть проверены на наличие посторонних агентов.

Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов неизбежно, материал следует использовать только в том случае, если дальнейшая обработка обеспечит их устранение и/или инактивацию, и это должно быть подтверждено.

2.3. Там, где это возможно, производство вакцин должно основываться на системе партий семян и созданных банках клеток; для сывороток следует использовать определенные пулы исходных материалов.

Для бактериальных и вирусных вакцин характеристики инфекционного агента должны быть продемонстрированы на семенах. Кроме того, для живых вакцин стабильность характеристик аттенюации должна быть продемонстрирована на семенах; если этого доказательства недостаточно, характеристики затухания также должны быть продемонстрированы на стадии производства.

2.4. Для аллергенной продукции должны быть описаны спецификации и методы контроля исходных материалов. Описание должно включать сведения, касающиеся сбора, предварительной обработки и хранения.

2.5. Для лекарственных средств, полученных из крови или плазмы человека, должны быть описаны и документированы происхождение, а также критерии и процедуры сбора, транспортировки и хранения исходного материала.

Должны использоваться определенные пулы исходного материала.

3. Для радиофармацевтических препаратов исходные материалы включают материалы, мишени для облучения.

D. Контрольные испытания, проводимые на промежуточных этапах производственного процесса.

1. Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения, в соответствии с пунктами 7 и 8 статьи 4 (2) Директивы 65/65/ЕЕС, должны включать сведения, относящиеся к испытаниям контроля продукции, которые могут проводиться на промежуточном уровне. стадии производственного процесса с целью обеспечения соответствия технических характеристик производственному процессу.

Эти испытания необходимы для проверки соответствия лекарственного препарата рецептуре, когда, в исключительных случаях, заявитель предлагает аналитический метод испытания готового препарата, который не включает в себя определение всех тех же требований, что и к активным ингредиентам).

То же самое относится и к случаям, когда контроль качества готового продукта зависит от внутрипроизводственных контрольных испытаний, особенно если вещество в основном определяется его методом или приготовлением.

2. Для биологических лекарственных препаратов, таких как вакцины, сыворотки, токсины, аллергенные продукты и лекарственные средства, полученные из человеческой крови или плазмы, в качестве руководящих указаний должны служить процедуры и критерии приемлемости, опубликованные в качестве рекомендаций ВОЗ (Требования к биологическим веществам). для всех видов контроля стадий производства, которые не указаны в Европейской фармакопее или подпадают под нее, в национальной фармакопее государства-члена.

Для инактивированных или детоксицированных вакцин эффективная инактивация или детоксикация должна проверяться во время каждого производственного цикла, за исключением случаев, когда этот контроль зависит от испытания, для которого доступность восприимчивых животных ограничена. В этом случае испытание должно проводиться до тех пор, пока не будут установлены согласованность производства и корреляция с соответствующими внутритехнологическими контролями, а затем компенсироваться соответствующими внутритехнологическими контролями.

3. В случае модифицированных или адсорбированных аллергенов аллергенная продукция должна быть качественно и количественно охарактеризована на промежуточной стадии, как можно позже в процессе производства.

Е. Контрольные испытания готовой продукции

1. Для контроля готового препарата в партию готового препарата включаются все единицы лекарственной формы, изготовленные из одного и того же исходного количества материала и прошедшие одинаковую серию операций изготовления и (или) стерилизации или, в В случае непрерывного производственного процесса все единицы продукции производятся за определенный период времени.

В заявке на получение регистрационного удостоверения должны быть перечислены те испытания, которые регулярно проводятся на каждой партии готового продукта. Должна быть указана частота испытаний, которые не проводятся регулярно. Должны быть указаны пределы выпуска.

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 7 и 8 статьи 4 (2) Директивы 65/65/ЕЕС, должны включать сведения, относящиеся к контрольным испытаниям готового продукта при выпуске. Они должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Положения монографий о фармацевтических формах, иммуносыворотках, вакцинах и радиофармацевтических препаратах Европейской фармакопеи или, в отсутствие таковой, государства-члена должны применяться ко всем продуктам, таким как вакцины, сыворотки, токсины, аллергенные продукты и лекарственные средства, полученные из человеческого организма. Кровь или плазма, которые не указаны в Европейской Фармакопее или не подпадают под нее, в фармакопее государства-члена, процедуры и критерии приемлемости, опубликованные в качестве рекомендаций ВОЗ (Требования к биологическим веществам), должны служить в качестве руководящих принципов.

Если используются процедуры испытаний и пределы, отличные от упомянутых в монографиях Европейской Фармакопеи или подпадающих под них в национальной фармакопее государства-члена, должно быть предоставлено доказательство того, что готовый продукт, если он будет испытан в соответствии с этими монографиями, будет соответствовать требованиям к качеству данной фармакопеи для соответствующей фармацевтической формы.

1.1. Общие характеристики готового продукта

Определенные испытания общих характеристик продукции всегда должны включаться в испытания готовой продукции. Эти испытания должны, где это применимо, относиться к контролю средней массы и предельных отклонений, механическим, физическим или микробиологическим испытаниям, органолептическим характеристикам, физическим характеристикам, таким как плотность, pH, показатель преломления и т. д. Для каждой из этих характеристик должны быть установлены стандарты и пределы допуска определяются заявителем в каждом конкретном случае.

Условия испытаний, где это применимо, используемое оборудование/аппаратура и стандарты должны быть подробно описаны, если они не приведены в Европейской Фармакопее или фармакопее государств-членов; то же самое применяется в случаях, когда методы, предписанные такими фармакопеями, неприменимы.

Кроме того, твердые фармацевтические формы, предназначенные для перорального введения, должны подвергаться исследованиям in vitro на предмет скорости высвобождения и растворения активного ингредиента или ингредиентов; эти исследования также проводятся, если введение осуществляется другим способом, если компетентные органы соответствующего государства-члена ЕС считают это необходимым.

1.2. Идентификация и анализ активного ингредиента(ов)

Идентификация и анализ активного ингредиента(ов) должны проводиться либо в репрезентативной пробе из производственной партии, либо в нескольких дозированных единицах, анализируемых индивидуально.

Если нет соответствующего обоснования, максимально допустимое отклонение содержания активного ингредиента в готовом продукте не должно превышать ± 5 % на момент производства.

На основании испытаний на стабильность производитель должен предложить и обосновать максимально допустимые пределы допуска содержания активных ингредиентов в готовом продукте до окончания предполагаемого срока годности.

В некоторых исключительных случаях особенно сложных смесей, когда анализ активных ингредиентов, которые очень многочисленны или присутствуют в очень малых количествах, потребует сложного исследования, которое трудно провести в отношении каждой производственной партии, анализ одного или нескольких активных ингредиентов в готовый продукт может быть исключен при условии, что такие анализы проводятся на промежуточных этапах производственного процесса. Это послабление не может распространяться на характеристику соответствующих веществ. Этот упрощенный метод должен быть дополнен методом количественной оценки, позволяющим компетентному органу проверить соответствие лекарственного препарата его спецификации после его размещения на рынке.

Биологический анализ in vivo или in vitro обязателен, если физико-химические методы не могут предоставить адекватную информацию о качестве продукта. Такой анализ должен, когда это возможно, включать эталонные материалы и статистический анализ, позволяющий рассчитать доверительные пределы. Если эти испытания не могут быть проведены на готовом изделии, их можно проводить на промежуточной стадии, как можно позже в производственном процессе.

Если данные, приведенные в разделе B, показывают, что при производстве лекарственного препарата используется значительное избыток активного ингредиента, описание контрольных испытаний готового продукта должно включать, где это применимо, химическое вещество и, при необходимости, Токсико-фармакологическое исследование изменений, которым подверглось это вещество, и, возможно, характеристика и/или анализ продуктов разложения.

1.3. Идентификация и анализ вспомогательных компонентов

Насколько это необходимо, вспомогательное вещество(а) должно быть подвергнуто как минимум идентификационным тестам.

Процедура испытаний, предложенная для идентификации красящих веществ, должна позволять проверять наличие таких веществ в списке, прилагаемом к Директиве 78/25//EEC.

Проверка верхнего и нижнего пределов является обязательной в отношении консервантов, а также проверка верхнего предела для любого другого компонента вспомогательного вещества, способного отрицательно повлиять на физиологические функции; испытание верхнего и нижнего пределов является обязательным в отношении вспомогательного вещества, если оно может повлиять на биодоступность действующего вещества, если биодоступность не гарантируется другими соответствующими испытаниями.

1.4. Тесты безопасности

Помимо токсико-фармакологических испытаний, представленных вместе с заявкой на получение регистрационного удостоверения, в аналитические сведения должны быть включены сведения об испытаниях на безопасность, такие как стерильность, бактериальный эндотоксин, пирогенность и местная толерантность у животных, если такие испытания должны проводиться в целях рутинную процедуру проверки качества продукции.

2. Для всех видов контроля биологических лекарственных препаратов, таких как вакцины, сыворотки, токсины, аллергенные продукты и лекарственные средства, полученные из человеческой крови или плазмы, которые не указаны в Европейской Фармакопее или, в случае отсутствия таковых, в национальной фармакопее члена. Государство, процедуры и критерии приемлемости, опубликованные в качестве рекомендаций ВОЗ (Требования к биологическим веществам), должны служить руководящими принципами.

3. Для радиофармпрепаратов должны быть описаны радионуклидная чистота, радиохимическая чистота и удельная активность. По содержанию радиоактивности отклонение от указанного на этикетке не должно превышать ± 10 %.

Для генераторов требуются подробные сведения об испытаниях на материнские и дочерние радионуклиды. Для элюатов генератора должны быть предусмотрены тесты на материнские радионуклиды и другие компоненты генераторной системы.

Для наборов спецификации готовой продукции должны включать испытания характеристик продукции после радиоактивной маркировки. Должен быть предусмотрен соответствующий контроль радиохимической и радионуклидной чистоты радиоактивно меченного соединения. Любой материал, необходимый для радиоактивной маркировки, должен быть идентифицирован и проанализирован.

F. Испытания стабильности

1. Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 6 и 7 статьи 4 (2) Директивы 65/65/ЕЕС, должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Дается описание исследований, в результате которых были определены срок годности, рекомендуемые условия хранения и характеристики по окончании срока годности, предложенные заявителем.

Если готовый продукт может образовывать продукты разложения, заявитель должен заявить об этом и указать методы определения характеристик и процедуры испытаний.

Заключения должны содержать результаты анализов, обосновывающие предполагаемый срок годности при рекомендуемых условиях хранения и характеристики готовой продукции по окончании срока годности при данных рекомендуемых условиях хранения.

Должен быть указан максимально допустимый уровень продуктов разложения в конце срока годности.

Исследование взаимодействия продукта и контейнера должно быть представлено везде, где риск такого взаимодействия считается возможным, особенно если речь идет об инъекционных препаратах или аэрозолях для внутреннего применения.

2. Если для биологических лекарственных препаратов, таких как вакцины, сыворотки, токсины, аллергенные продукты и лекарственные средства, полученные из крови или плазмы человека, испытания на стабильность готовых продуктов не могут быть проведены, допускается проведение испытаний на определение стабильности при промежуточный этап производства как можно позже в производственном процессе. Кроме того, должна быть проведена оценка стабильности готового продукта с помощью других вторичных испытаний.

3. Для радиофармпрепаратов информация о стабильности должна быть предоставлена ​​для генераторов, наборов и радиоактивно меченных продуктов. Должна быть документирована стабильность при использовании радиофармпрепаратов в многодозовых флаконах.

(1) ОЖ № L 15, 17. 1. 87, с. 29.

(2) ОЖ № L 145, 11. 6. 88, с. 35.

(1) ОЖ № L 15, 17. 1. 1987, с. 29.

(2) ОЖ № L 145, 11.6.1988, с. 35.

ЧАСТЬ 3

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Введение

1. Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 8 статьи 4, второй абзац, Директивы 65/65/ЕЕС, должны быть предоставлены в соответствии с требованиями, изложенными ниже.

Государства-члены должны гарантировать, что испытания безопасности проводятся в соответствии с положениями, касающимися надлежащей лабораторной практики, установленными Директивами 87/18/EEC (1) и 88/320/EEC (2).

Токсикологические и фармакологические испытания должны показать:

(a) потенциальная токсичность продукта и любые опасные или нежелательные токсические эффекты, которые могут возникнуть в предлагаемых условиях использования у людей; их следует оценивать в зависимости от соответствующего патологического состояния;

(б) фармакологические свойства продукта как в качественном, так и в количественном отношении к предполагаемому использованию у человека. Все результаты должны быть надежными и общеприменимыми. При необходимости при разработке экспериментальных методов и оценке результатов должны использоваться математические и статистические процедуры.

Кроме того, врачам необходимо предоставить информацию о терапевтическом потенциале продукта.

2. Если лекарственный препарат предназначен для местного применения, необходимо изучить системную абсорбцию, при этом должное внимание также уделяется возможному использованию препарата на поврежденной коже и абсорбции через другие соответствующие поверхности. Только если доказано, что систематическая абсорбция в этих условиях незначительна, можно не проводить систематические исследования токсичности при повторных дозах, исследования токсичности для плода и исследования репродуктивной функции.

Однако если в ходе терапевтических экспериментов будет продемонстрирована систематическая абсорбция, необходимо провести испытания на токсичность на животных, включая, при необходимости, испытания на токсичность для плода.

Во всех случаях пробы местной толерантности после повторного применения должны проводиться с особой тщательностью и включать гистологические исследования; должна быть исследована возможность сенсибилизации и любой канцерогенный потенциал в случаях, указанных в пункте II E настоящей Части.

3. Для биологических лекарственных средств, таких как вакцины, сыворотки, токсины, аллергенные продукты и лекарственные средства, полученные из крови или плазмы человека, требования настоящей Части, возможно, придется адаптировать для отдельных продуктов; поэтому проведенная программа испытаний должна быть обоснована заявителем.

При разработке программы испытаний необходимо учитывать следующее:

- все тесты, требующие повторного введения продукта, должны быть разработаны с учетом возможной индукции и вмешательства антител;

- должно быть рассмотрено исследование репродуктивной функции, эмбриональной/фетальной и перинатальной токсичности, мутагенного потенциала и канцерогенного потенциала. Если речь идет о компонентах, отличных от активного ингредиента(ов), валидация их удаления может заменить исследование.

4. Применительно к радиофармпрепаратам понятно, что токсичность может быть связана с дозой радиации. В диагностике это является следствием применения радиофармпрепаратов; в терапии это желанная собственность. Таким образом, оценка безопасности и эффективности радиофармпрепаратов должна учитывать требования к лекарственным средствам и аспекты радиационной дозиметрии. Воздействие радиации на органы/ткани должно быть документировано. Оценочные дозы поглощенной радиации рассчитываются в соответствии с установленной, международно признанной системой для конкретного пути введения.

5. Исследуются токсикология и фармакокинетика вспомогательного вещества, впервые используемого в фармацевтической сфере.

6. Если существует вероятность значительной деградации лекарственного препарата при хранении, необходимо учитывать токсикологию продуктов деградации.

II. Выполнение тестов

А. Токсичность

1. Токсичность однократной дозы

Острый тест — качественное и количественное исследование токсических реакций, которые могут возникнуть в результате однократного введения действующего вещества или веществ, содержащихся в лекарственном средстве, в тех пропорциях и физико-химическом состоянии, в которых они присутствуют в реальном препарате.

Испытание на острую токсичность должно проводиться на двух или более видах млекопитающих известного штамма, если только один вид не может быть оправдан. Обычно следует использовать как минимум два различных пути введения: один из них идентичен или аналогичен тому, который предложен для применения у людей, а другой обеспечивает системное воздействие вещества.

Это исследование будет охватывать наблюдаемые признаки, включая местные реакции. Период наблюдения за подопытными животными должен быть установлен исследователем как достаточный для выявления повреждения или выздоровления тканей или органов, обычно в течение 14 дней, но не менее семи дней, но без подвергания животных длительным страданиям. Животные, погибшие в течение периода наблюдения, должны быть подвергнуты вскрытию, как и все животные, дожившие до конца периода наблюдения. Гистопатологические исследования следует рассматривать для любого органа, обнаруживающего макроскопические изменения при аутопсии. Максимальный объем информации следует получить от животных, использованных в исследовании.

Тесты на токсичность однократной дозы следует проводить таким образом, чтобы выявить признаки острой токсичности и оценить причину смерти, насколько это возможно. У подходящих видов необходимо получить количественную оценку приблизительной летальной дозы и информацию о взаимосвязи «доза-эффект», но высокий уровень точности не требуется.

Эти исследования могут дать некоторое представление о вероятных последствиях острой передозировки у человека и могут быть полезны для разработки исследований токсичности, требующих повторного введения доз на подходящих видах животных.

В случае комбинации активных веществ исследование должно проводиться таким образом, чтобы проверить, наблюдается ли усиление токсичности или возникают ли новые токсические эффекты.

2. Токсичность при повторном приеме (подострая или хроническая токсичность)

Тесты на токсичность при повторных дозах предназначены для выявления любых физиологических и/или патологических изменений, вызванных повторным введением исследуемого действующего вещества или комбинации действующих веществ, и для определения того, как эти изменения связаны с дозировкой.

Как правило, желательно провести два теста: один краткосрочный, продолжительностью от двух до четырех недель, другой долгосрочный. Продолжительность последнего зависит от условий клинического применения. Его целью должно быть определение экспериментальным путем диапазона нетоксичных доз продукта, и обычно он длится от трех до шести месяцев.

В отношении лекарственных средств, предназначенных для однократного введения человеку, необходимо провести одно испытание продолжительностью от двух до четырех недель.

Однако если, принимая во внимание предполагаемую продолжительность применения на людях, исследователь считает целесообразным провести эксперименты большей или меньшей продолжительности, чем указано выше, он должен привести для этого адекватные причины.

Также следует обосновать выбранные дозировки.

Испытания на токсичность повторных доз проводятся на двух видах млекопитающих, один из которых не должен быть грызуном. Выбор пути введения зависит от предполагаемого терапевтического применения и возможности системной абсорбции. Должны быть четко указаны метод и частота дозирования.

Максимальную дозу следует выбирать так, чтобы выявить вредные последствия. Более низкие дозы затем позволят определить переносимость продукта животным.

По возможности, и всегда в экспериментах на мелких грызунах, план эксперимента и процедуры контроля должны соответствовать масштабу решаемой проблемы и позволять определять доверительные пределы.

Оценка токсического воздействия должна основываться на наблюдении за поведением, ростом, гематологическими и биохимическими тестами, особенно теми, которые касаются механизма выведения, а также на отчетах о вскрытиях и сопутствующих гистологических данных. Выбор и диапазон каждой группы тестов будут зависеть от вида используемых животных и уровня научных знаний на тот момент.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, долгосрочные испытания могут быть модифицированы, за исключением случаев, когда испытания на острую и подострую токсичность продемонстрировали потенцирование или новые токсические эффекты. следователь, который должен представить причины такого изменения.

Б. Исследование репродуктивной функции

Если результаты других испытаний выявляют что-либо, предполагающее вредное воздействие на потомство или нарушение репродуктивной функции самца или самки, это должно быть исследовано с помощью соответствующих испытаний.

C. Эмбрион/фетальная и перинатальная токсичность

Настоящее исследование включает в себя демонстрацию токсических и особенно тератогенных эффектов, наблюдаемых в вопросе зачатия при введении исследуемого вещества женщине во время беременности.

Хотя до сих пор эти тесты имели лишь ограниченную прогностическую ценность в отношении применения результатов к людям, считается, что они предоставляют важную информацию в тех случаях, когда результаты демонстрируют такие эффекты, как резорбция и другие аномалии.

Отсутствие этих тестов либо потому, что лекарственный препарат обычно не используется женщинами, способными к деторождению, либо по другим причинам, должно быть адекватно обосновано.

Исследования эмбриональной/фетальной токсичности обычно проводятся на двух видах млекопитающих, один из которых не должен быть грызуном. Пери- и постнатальные исследования должны проводиться как минимум у одного вида. Если известно, что метаболизм лекарственного средства у определенного вида аналогичен метаболизму у человека, желательно включить этот вид. Кроме того, желательно, чтобы один из видов был тем же, что и в исследованиях токсичности при повторных дозах.

Детали теста (количество животных, вводимые количества, время введения и критерии оценки результатов) должны зависеть от уровня научных знаний на момент подачи заявки и уровня статистической значимости, которую должны иметь результаты. достичь.

D. Мутагенный потенциал

Цель изучения мутагенного потенциала — выявить изменения, которые вещество может вызвать в генетическом материале индивидуумов или клеток и которые приводят к тому, что наследники становятся навсегда и наследственно отличными от их предшественников. Это исследование является обязательным для любого нового вещества.

Количество и виды результатов, а также критерии их оценки зависят от уровня научных знаний на момент подачи заявки.

E. Канцерогенный потенциал

Испытания на выявление канцерогенного воздействия обычно требуются:

(a) в отношении веществ, имеющих близкую химическую аналогию с известными канцерогенными или коканцерогенными соединениями;

(b) в отношении веществ, которые вызвали подозрительные изменения в ходе длительных токсикологических испытаний;

(c) в отношении веществ, которые дали подозрительные результаты в тестах на мутагенный потенциал или в других краткосрочных тестах на канцерогенность.

Такие тесты могут также потребоваться в отношении веществ, включаемых в лекарственные средства, которые могут вводиться регулярно в течение длительного периода жизни пациента.

При определении деталей испытаний учитывается состояние научных знаний на момент подачи заявки.

F. Фармакодинамика

В данную товарную позицию включаются изменения, вызванные веществом в функциях физиологических систем, независимо от того, являются ли эти функции нормальными или экспериментально измененными.

Это исследование будет следовать двум различным направлениям подхода.

Во-первых, должны быть адекватно описаны действия, на которых основано рекомендуемое применение в терапевтической практике. Результаты должны быть выражены в количественном выражении с использованием, например, кривых «доза-эффект», кривых «время-эффект» и т. д. и, где это возможно, сравниваться с данными, относящимися к веществу, активность которого известна. Если для вещества заявлена ​​более высокая терапевтическая эффективность, разница должна быть продемонстрирована и статистически значима.

Во-вторых, исследователь должен предоставить общую фармакологическую характеристику вещества, уделив особое внимание побочным эффектам. В целом следует изучить основные функции физиологических систем. Глубина этого исследования должна увеличиваться по мере того, как дозы, способные вызывать побочные эффекты, приближаются к дозам, вызывающим основной эффект, для которого предлагается вещество.

Методики эксперимента, если они не являются стандартными, должны быть описаны настолько подробно, чтобы их можно было воспроизвести, а исследователь должен доказать их достоверность. Результаты эксперимента должны быть четко изложены и, если это применимо к испытанию, указана их статистическая значимость.

Если не указаны веские причины противного, любое количественное изменение ответов, возникающее в результате повторного введения вещества, должно быть исследовано.

Испытания комбинаций активных веществ могут быть обусловлены либо фармакологическими предпосылками, либо признаками терапевтического эффекта.

В первом случае фармакодинамическое исследование должно продемонстрировать те взаимодействия, которые могут сделать комбинацию ценной при терапевтическом использовании.

Во втором случае, когда научное обоснование комбинации ищется посредством терапевтических экспериментов, исследование должно определить, могут ли ожидаемые эффекты от комбинации быть продемонстрированы на животных, и, по крайней мере, должна быть изучена важность любых побочных эффектов.

Если комбинация включает новое действующее вещество, последнее должно быть предварительно тщательно изучено.

Г. Фармакокинетика

Фармакокинетика означает изучение судьбы действующего вещества внутри организма и охватывает изучение всасывания, распределения, биотрансформации и выведения вещества.

Изучение этих различных фаз может осуществляться как с помощью физических, химических или биологических методов, так и путем наблюдения за реальной фармакодинамической активностью самого вещества.

Информация о распространении и выведении (т.е. биотрансформации и выведении) необходима во всех случаях, когда такие данные необходимы для определения дозировки для человека, а также в отношении химиотерапевтических веществ (антибиотиков и т. д.) и веществ, применение которых зависит от их нетоксичности. фармакодинамические эффекты (например, многочисленные диагностические средства и т. д.).

Необходимо фармакокинетическое исследование фармакологически активных веществ.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, фармакокинетические исследования могут не потребоваться, если тесты на токсичность и терапевтические эксперименты оправдывают их отсутствие.

H. Местная толерантность

Целью исследований местной переносимости является установление переносимости лекарственных средств (как активных ингредиентов, так и вспомогательных веществ) на участках организма, которые могут вступать в контакт с продуктами в результате их применения в клинических целях. Стратегия испытаний должна быть такой, чтобы любые механические эффекты введения или чисто физико-химические действия продукта можно было отличить от токсикологических или фармакодинамических.

ЧАСТЬ 4

КЛИНИЧЕСКАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

Сведения и документы, сопровождающие заявки на получение регистрационных удостоверений в соответствии с пунктом 8 статьи 4 (2) Директивы 65/65/ЕЕС, должны быть представлены в соответствии с положениями ниже.

Клиническое исследование – это любое систематическое исследование лекарственных средств на людях, будь то пациенты или добровольцы, не являющиеся пациентами, с целью обнаружения или проверки эффектов и/или выявления любых побочных реакций на исследуемые продукты и/или изучения их абсорбции, распределения, метаболизм и выведение, чтобы убедиться в эффективности и безопасности продуктов.

Оценка заявки на получение регистрационного удостоверения должна основываться на клинических исследованиях, в том числе клинико-фармакологических исследованиях, предназначенных для определения эффективности и безопасности продукта при нормальных условиях использования с учетом терапевтических показаний для применения у человека. Терапевтические преимущества должны перевешивать потенциальные риски.

А. Общие требования

Клинические данные, предоставляемые в соответствии с пунктом 8 статьи 4 (2) Директивы 65/65/ЕЕС, должны позволять сформировать достаточно обоснованное и научно обоснованное мнение о том, удовлетворяет ли лекарственный препарат критериям, регулирующим выдачу разрешения. регистрационное удостоверение. Следовательно, важным требованием является сообщение о результатах всех клинических исследований, как благоприятных, так и неблагоприятных.

Клиническим испытаниям всегда должны предшествовать адекватные фармакологические и токсикологические испытания, проводимые на животных в соответствии с требованиями части 3 настоящего Приложения. Исследователь должен ознакомиться с выводами, сделанными в результате фармакологических и токсикологических исследований, и, следовательно, заявитель должен предоставить ему, по крайней мере, брошюру исследователя, содержащую всю соответствующую информацию, известную до начала клинического исследования, включая химическую, фармацевтическую и биологическую информацию. данные, токсикологические, фармакокинетические и фармакодинамические данные на животных и результаты ранее проведенных клинических исследований, а также адекватные данные для обоснования характера, масштаба и продолжительности предлагаемого исследования; полные фармакологические и токсикологические отчеты должны быть предоставлены по запросу. Для материалов человеческого или животного происхождения необходимо использовать все доступные средства для обеспечения безопасности от передачи инфекционных агентов до начала исследования.

Б. Проведение испытаний

1. Хорошая клиническая практика

1.1. Все этапы клинических исследований, включая исследования биодоступности и биоэквивалентности, должны быть разработаны, реализованы и представлены в соответствии с надлежащей клинической практикой.

1.2. Все клинические испытания должны проводиться в соответствии с этическими принципами, изложенными в текущей редакции Хельсинкской декларации. В принципе, добровольно данное информированное согласие каждого субъекта исследования должно быть получено и задокументировано.

Протокол исследования, процедуры (включая статистический дизайн) и документация должны быть представлены спонсором и/или исследователем на рассмотрение в соответствующий комитет по этике. Судебные разбирательства не могут начаться до тех пор, пока мнение этого комитета не будет получено в письменной форме.

1.3. Должны потребоваться заранее установленные систематические письменные процедуры для организации, проведения, сбора данных, документирования и проверки клинических исследований.

1.4. В случае радиофармпрепаратов клинические испытания проводятся под ответственность врача, имеющего право использовать радионуклиды в медицинских целях.

2. Архивирование

Лицо, ответственное за размещение лекарственного препарата на рынке, организует архивное хранение документации.

(a) Исследователь должен обеспечить хранение идентификационных кодов пациентов в течение как минимум 15 лет после завершения или прекращения исследования.

(b) Файлы пациентов и другие исходные данные должны храниться в течение максимального периода времени, разрешенного больницей, учреждением или частной практикой.

(c) Спонсор или другой владелец данных должен хранить всю другую документацию, относящуюся к исследованию, до тех пор, пока продукт разрешен. Эти процедуры должны включать:

- протокол, включающий обоснование, цели, статистический дизайн и методологию исследования, условия его проведения и управления, а также подробную информацию об исследуемом продукте, референтном лекарственном препарате и/или использованном плацебо,

- стандартные операционные процедуры,

- все письменные заключения по протоколу и процедурам,

- брошюра следователя,

- формы отчетов по каждому предмету исследования,

- заключительный отчет,

- сертификат(ы) аудита, если таковой имеется.

(d) Окончательный отчет должен храниться спонсором или последующим владельцем в течение пяти лет после прекращения авторизации продукта.

Любая смена владельца данных должна быть документирована. Все данные и документы должны быть доступны по запросу соответствующих органов.

C. Представление результатов

1. Сведения о каждом клиническом исследовании должны содержать достаточную информацию, позволяющую вынести объективное суждение:

- протокол, включая обоснование, цели, статистический дизайн и методологию исследования, условия его проведения и управления, а также подробную информацию об использованном исследовательском продукте,

- сертификат(ы) аудита, если таковой имеется,

- список исследователей, и каждый исследователь должен указать свое имя, адрес, должности, квалификацию и клинические обязанности, указать, где проводилось исследование, и собрать информацию в отношении каждого пациента индивидуально, включая формы истории болезни по каждому пациенту. предмет испытания,

- итоговый отчет, подписанный исследователем, а для многоцентровых исследований - всеми исследователями или координирующим (главным) исследователем.

2. Подробная информация о клинических исследованиях, упомянутых выше, направляется компетентным органам. Однако по согласованию с компетентными органами заявитель может не указывать часть этой информации. Полная документация должна быть предоставлена ​​немедленно по запросу.

3. Клинические наблюдения суммируются по каждому исследованию с указанием:

(a) количество и пол пролеченных пациентов;

(б) отбор и распределение по возрасту групп исследуемых пациентов и контрольных групп;

(c) количество пациентов, преждевременно выбывших из исследований, и причины такого выхода;

(d) если контролируемые исследования проводились в вышеуказанных условиях, была ли контрольная группа:

- не получал лечения,

- получал плацебо,

- получил другой лекарственный препарат известного действия,

- получали лечение, кроме терапии с использованием лекарственных средств;

(д) частота наблюдаемых побочных эффектов;

(f) сведения о пациентах, которые могут подвергаться повышенному риску, например: пожилые люди, дети, женщины в период беременности или менструации, а также чье физиологическое или патологическое состояние требует особого внимания;

(g) параметры или критерии оценки эффективности и результаты с точки зрения этих параметров;

(h) статистическую оценку результатов, если этого требует дизайн испытаний и задействованные переменные факторы.

4. Исследователь в своих выводах по экспериментальным данным должен выразить мнение о безопасности продукта при нормальных условиях использования, его совместимости, эффективности и любую полезную информацию, касающуюся показаний и противопоказаний, дозировки и средней продолжительности действия. лечения, а также любые особые меры предосторожности, которые следует соблюдать во время лечения, и клинические симптомы передозировки. Сообщая о результатах многоцентрового исследования, главный исследователь в своих заключениях должен выразить мнение о безопасности и эффективности исследуемого продукта от имени всех центров.

5. Кроме того, следователь всегда указывает свои замечания по поводу:

(a) любые признаки привыкания, зависимости или трудности при отлучении пациентов от лекарственного препарата;

(b) любые взаимодействия, которые наблюдались с другими лекарственными средствами, назначаемыми одновременно;

(c) критерии, определяющие исключение определенных пациентов из исследований;

(d) любые случаи смерти, произошедшие во время исследования или в течение периода наблюдения.

6. Сведения о новой комбинации лекарственных веществ должны быть идентичны тем, которые требуются для новых лекарственных средств, и должны обосновывать безопасность и эффективность комбинации.

7. Полное или частичное отсутствие данных должно быть объяснено. Если в ходе испытаний будут получены неожиданные результаты, необходимо провести и проанализировать дальнейшие доклинические токсикологические и фармакологические испытания.

Если лекарственный препарат предназначен для длительного применения, должны быть указаны любые изменения фармакологического действия после повторного введения, а также установление длительной дозировки.

Д. Клиническая фармакология

1. Фармакодинамика

Фармакодинамическое действие, коррелирующее с эффективностью, должно быть продемонстрировано, включая:

- взаимосвязь «доза-реакция» и ее временной ход,

- обоснование дозировки и условий применения,

- способ действия, если это возможно.

Должно быть описано фармакодинамическое действие, не связанное с эффективностью.

Демонстрация фармакодинамических эффектов у людей сама по себе не является достаточной для обоснования выводов относительно какого-либо конкретного потенциального терапевтического эффекта.

2. Фармакокинетика.

Должны быть описаны следующие фармакокинетические характеристики:

- поглощение (скорость и степень),

- распределение,

- обмен веществ,

- выделение.

Должны быть описаны клинически значимые особенности, включая значение кинетических данных для режима дозирования, особенно для пациентов из группы риска, а также различия между видами человека и животных, использованными в доклинических исследованиях.

3. Взаимодействие

Если препарат обычно назначают одновременно с другими лекарственными средствами, необходимо указать сведения об испытаниях совместного применения, проведенных для демонстрации возможного изменения фармакологического действия.

Если существуют фармакодинамические/фармакокинетические взаимодействия между веществом и другими медицинскими продуктами или веществами, такими как алкоголь, кофеин, табак или никотин, которые могут приниматься одновременно, или если такие взаимодействия вероятны, их следует описать и обсудить; особенно с точки зрения клинической значимости и связи с заявлением о взаимодействии в сводке характеристик продукта, представленной в соответствии со статьей 4a, пунктом 5.6 Директивы 65/65/EEC.

E. Биодоступность/биоэквивалентность

Оценка биодоступности должна проводиться во всех случаях, когда это необходимо, например. когда терапевтическая доза близка к токсической дозе или когда предыдущие тесты выявили аномалии, которые могут быть связаны с фармакокинетическими свойствами, такими как вариабельная абсорбция.

Кроме того, при необходимости должна быть проведена оценка биодоступности для демонстрации биоэквивалентности лекарственных средств, указанных в статье 4 (2), пункт 8 (i) (ii) и (iii) Директивы 65/65/EEC.

F. Клиническая эффективность и безопасность

1. Как правило, клинические исследования проводятся как «контролируемые клинические исследования» и, если возможно, рандомизированные; любая другая конструкция должна быть обоснована. Контрольный режим испытаний будет варьироваться от случая к случаю, а также будет зависеть от этических соображений; таким образом, в некоторых случаях может быть более уместным сравнивать эффективность нового лекарственного средства с эффективностью уже известного лекарственного средства с доказанной терапевтической ценностью, а не с эффектом плацебо.

Насколько это возможно, и особенно в исследованиях, в которых эффект продукта не может быть объективно измерен, должны быть предприняты шаги, чтобы избежать предвзятости, включая методы рандомизации и слепого метода.

2. Протокол исследования должен включать подробное описание используемых статистических методов, количества и причин включения пациентов (включая расчеты мощности исследования), уровня значимости, который будет использоваться, и описания статистическая единица. Меры, принятые во избежание предвзятости, особенно методы рандомизации, должны быть документированы. Включение большого числа субъектов в исследование не должно рассматриваться как адекватная замена должным образом контролируемого исследования.

3. Клинические утверждения об эффективности или безопасности лекарственного препарата при нормальных условиях применения, не обоснованные научно, не могут быть приняты в качестве действительных доказательств.

4. Ценность данных об эффективности и безопасности лекарственного средства при нормальных условиях применения будет значительно повышена, если такие данные будут получены от нескольких компетентных исследователей, работающих независимо.

5. Для вакцин и сывороток решающее значение имеют иммунологический статус и возраст исследуемой популяции, а также местная эпидемиология, которые должны контролироваться в ходе исследования и полностью описываться.

Для живых аттенуированных вакцин клинические испытания должны быть спланированы таким образом, чтобы выявить потенциальную передачу иммунизирующего агента от вакцинированных лиц к невакцинированным. Если передача возможна, необходимо изучить генотипическую и фенотипическую стабильность иммунизирующего средства.

Для вакцин и аллергенных продуктов последующие исследования должны включать соответствующие иммунологические тесты и, где это применимо, анализы на антитела.

6. Соответствие различных исследований оценке безопасности и обоснованности методов оценки должно обсуждаться в экспертном отчете.

7. Все нежелательные явления, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, должны быть представлены и обсуждены индивидуально, особенно:

- с точки зрения общего неблагоприятного опыта и

- в зависимости от характера, серьезности и причинности последствий.

8. Критическая оценка относительной безопасности с учетом побочных реакций проводится в отношении:

- заболевание, подлежащее лечению,

- другие терапевтические подходы,

- особенности в подгруппах пациентов,

- доклинические данные по токсикологии и фармакологии.

9. Должны быть даны рекомендации по условиям использования с целью снижения частоты побочных реакций.

G. Документация для приложений в исключительных обстоятельствах

Когда в отношении конкретных терапевтических показаний заявитель может продемонстрировать, что он не может предоставить исчерпывающие данные о качестве, эффективности и безопасности при нормальных условиях применения, поскольку:

- показания, для которых предназначен рассматриваемый продукт, встречаются настолько редко, что от заявителя нельзя обоснованно ожидать предоставления исчерпывающих доказательств, или

- при нынешнем состоянии научных знаний невозможно предоставить исчерпывающую информацию, или

- сбор такой информации противоречил бы общепринятым принципам медицинской этики,

Регистрационное удостоверение может быть выдано на следующих условиях:

(a) заявитель завершил определенную программу обучения в течение периода времени, указанного компетентным органом, результаты которого должны лечь в основу переоценки профиля пользы/риска,

(b) рассматриваемый лекарственный препарат может поставляться только по рецепту врача и в некоторых случаях может вводиться только под строгим медицинским наблюдением, возможно, в больнице, а в случае радиофармацевтического препарата - уполномоченным лицом,

(c) листок-вкладыш и любая медицинская информация должны обращать внимание практикующего врача на тот факт, что имеющиеся сведения о рассматриваемом лекарственном средстве еще неадекватны в некоторых определенных отношениях.

H. Постмаркетинговый опыт

1. Если лекарственное средство уже зарегистрировано в других странах, должна быть предоставлена ​​информация о побочных реакциях на соответствующее лекарственное средство и лекарственные средства, содержащие тот же активный ингредиент(ы), в отношении норм использования, если это возможно. Должна быть включена информация мировых исследований, относящаяся к безопасности лекарственного препарата.

Для этой цели побочная реакция на лекарство представляет собой вредную и непреднамеренную реакцию, которая возникает при дозах, обычно используемых у человека для профилактики, диагностики или терапии заболевания или для модификации физиологической функции.

2. В случае вакцин, уже разрешенных в других странах, должна быть представлена ​​информация о мониторинге вакцинированных субъектов для оценки распространенности рассматриваемого заболевания по сравнению с невакцинированными субъектами, если таковая имеется.

3. Для аллергенной продукции необходимо определить реакцию в периоды повышенного воздействия антигена.

(1) ОЖ № 22, 9.2.1965, с. 369/65. (2) ОЖ № L 358, 18.12.1986, с. 1.