Директива Комиссии 92/18/ЕЕС от 20 марта 1992 г., изменяющая Приложение к Директиве Совета 81/852/ЕЕС о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении текстовых сообщений о ветеринарных лекарственных средствах.

ДИРЕКТИВА КОМИССИИ 92/18/EEC от 20 марта 1992 г., изменяющая Приложение к Директиве Совета 81/852/EEC о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний ветеринарных лекарственных средств.

КОМИССИЯ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского экономического сообщества,

Принимая во внимание Директиву Совета 81/852/EEC от 28 сентября 1981 г. о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний ветеринарных лекарственных средств (1), с поправками, внесенными Советом Директива 87/20/ЕЕС (2),

Принимая во внимание Директиву Совета 90/677/ЕЕС от 13 декабря 1990 г., расширяющую сферу применения Директивы 81/851/ЕЕС о сближении законов государств-членов, касающихся ветеринарных лекарственных средств, и устанавливающую дополнительные положения для иммунологических ветеринарных лекарственных средств ( 3), и в частности статью 5,

Принимая во внимание, что после принятия Директивы 90/677/EEC необходимо внести поправки в Приложение к Директиве 81/852/EEC, чтобы установить специальные требования к тестированию иммунологических ветеринарных лекарственных средств;

Поскольку далее необходимо адаптировать к техническому прогрессу существующие требования, изложенные в Приложении к Директиве 81/852/ЕЕС;

Принимая во внимание, что положения настоящей Директивы соответствуют мнению Комитета по адаптации к техническому прогрессу Директив по устранению технических барьеров в торговле в секторе ветеринарных лекарственных препаратов, созданного в соответствии со статьей 2b Директивы 81/852/ЕЕС,

ПРИНЯЛ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

Текст Приложения к Директиве 81/852/EEC настоящим заменяется текстом Приложения к настоящей Директиве.

Статья 2

1. Государства-члены должны ввести в действие законы, правила и административные положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, не позднее 1 апреля 1993 г. Они должны немедленно проинформировать об этом Комиссию.

2. Когда государства-члены ЕС принимают эти положения, они должны содержать ссылку на настоящую Директиву или сопровождаться такой ссылкой при их публикации в официальной форме. Порядок такой ссылки определяется государствами-членами.

Статья 3

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Брюсселе 20 марта 1992 года.

Для Комиссии

Мартин БАНГЕМАНН

Вице-президент

(1) OJ N° L 317, 6.11.1981, с. 16.

(2) OJ № L 15, 17. 1. 1987, с. 34.

(3) OJ N° L 373, 31.12.1990, с. 26.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьей 5 Директивы Совета 81/851/ЕЕС (¹), должны быть представлены в соответствии с требованиями, изложенными в настоящем Приложении, и с учетом указаний, содержащихся в «Уведомлении о заявители на получение регистрационного удостоверения на ветеринарные лекарственные средства в государствах-членах Европейского Сообщества», опубликованные Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Сообществе, том V: Ветеринарные лекарственные средства.

При составлении досье для подачи заявки на получение регистрационного удостоверения заявители должны учитывать руководящие принципы Сообщества, касающиеся качества, безопасности и эффективности ветеринарных лекарственных средств, опубликованные Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Сообществе.

В заявку должна быть включена вся информация, имеющая отношение к оценке соответствующего лекарственного препарата, независимо от того, благоприятна или неблагоприятна для препарата. В частности, должны быть предоставлены все соответствующие подробности о любых незавершенных или отмененных испытаниях или исследованиях, касающихся ветеринарного лекарственного препарата. Более того, после получения регистрационного удостоверения любая информация, отсутствующая в первоначальной заявке и имеющая отношение к оценке пользы/риска, должна быть немедленно представлена ​​компетентным органам.

Государства-члены гарантируют, что все эксперименты на животных проводятся в соответствии с Директивой Совета 86/609/EEC от 24 ноября 1986 г. о сближении законов, правил и административных положений государств-членов относительно защиты животных, используемых в экспериментальных и других научных целях. (²).

Положения Раздела I настоящего Приложения применяются к ветеринарным лекарственным средствам, кроме иммунологических ветеринарных лекарственных средств, предназначенным для введения животным с целью создания активного или пассивного иммунитета или диагностики состояния иммунитета.

Положения Раздела II настоящего Приложения применяются к ветеринарным лекарственным средствам, предназначенным для введения животным с целью выработки активного или пассивного иммунитета или для диагностики состояния иммунитета, именуемым в дальнейшем «иммунологические ветеринарные лекарственные средства».

РАЗДЕЛ I ТРЕБОВАНИЯ К ВЕТЕРИНАРНЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ, КРОМЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

ЧАСТЬ 1. РЕЗЮМЕ ДОСЬЕ

А. АДМИНИСТРАТИВНЫЕ ДАННЫЕ

Ветеринарный лекарственный препарат, являющийся предметом заявки, должен быть идентифицирован по наименованию и названию активного ингредиента(ов), а также дозировке и фармацевтической форме, методу и пути введения, а также описанию окончательной торговой формы. продукт.

Указываются имя и адрес заявителя, а также название и адрес производителей и площадок, задействованных на различных стадиях производства (включая производителя готового продукта и производителя(ов) активного ингредиента(ов). s)), а также, где это применимо, имя и адрес импортера.

Заявитель указывает количество и наименования томов документации, представленной в обоснование заявки, а также указывает, какие образцы, если таковые имеются, также представлены.

К административным данным должен прилагаться документ, подтверждающий, что производитель уполномочен производить соответствующие ветеринарные лекарственные средства, как это определено в статье 24 Директивы 81/851/ЕЕС, а также список стран, в которых было получено разрешение, копии. всех резюме (¹) OJ N° L 317, 6. 11. 1981, с. 1.

характеристики продукта в соответствии со статьей 5а Директивы 81/851/EEC, утвержденные государствами-членами, и списком стран, в которых была подана заявка.

B. КРАТКИЙ ОБЗОР ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТА

Заявитель должен предложить краткое описание характеристик продукта в соответствии со статьей 5а Директивы 81/851/EEC.

Кроме того, заявитель должен предоставить один или несколько образцов или макетов коммерческой презентации ветеринарного лекарственного препарата вместе с вкладышем в упаковку, если он необходим.

C. ЭКСПЕРТНЫЕ ОТЧЕТЫ

В соответствии со статьей 7 Директивы 81/851/EEC, экспертные заключения должны быть предоставлены по аналитической документации, фармакотоксикологической документации, документации по остаткам и клинической документации.

Каждый экспертный отчет должен состоять из критической оценки различных испытаний и/или испытаний, проведенных в соответствии с настоящей Директивой, и содержать все данные, необходимые для оценки. Эксперт должен дать заключение о том, были ли предоставлены достаточные гарантии качества, безопасности и эффективности соответствующего продукта. Краткого изложения фактов недостаточно.

(²) OJ № L 358, 18.12.1986, с. 1.

Все важные данные обобщаются в приложении к экспертному заключению, по возможности в табличной или графической форме. Экспертное заключение и резюме должны содержать точные перекрестные ссылки на информацию, содержащуюся в основной документации.

Каждое экспертное заключение должно быть подготовлено лицом, имеющим соответствующую квалификацию и опыт. Оно должно быть подписано и датировано экспертом, и к заключению прилагается краткая информация об образовании, подготовке и профессиональном опыте эксперта. Декларируется профессиональная связь эксперта с заявителем.

ЧАСТЬ 2 АНАЛИТИЧЕСКИЕ (ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЛИ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ) ИСПЫТАНИЯ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, КРОМЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Все процедуры испытаний должны соответствовать состоянию научного прогресса на тот момент и быть валидированными; Должны быть предоставлены результаты валидационных исследований.

Все процедуры испытаний должны быть описаны достаточно подробно, чтобы их можно было воспроизвести в контрольных испытаниях, проводимых по запросу компетентного органа; Любая специальная аппаратура и оборудование, которые могут быть использованы, должны быть описаны достаточно подробно и, возможно, сопровождаться схемой. Формулы лабораторных реактивов при необходимости дополняются способом приготовления. В случае процедур испытаний, включенных в Европейскую Фармакопею или фармакопею государства-члена, это описание может быть заменено подробной ссылкой на соответствующую фармакопею.

А. КАЧЕСТВЕННЫЕ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СОСТАВНЫХ КОМПОНЕНТОВ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 3 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/EEC, должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

1. Качественные характеристики

«Качественные характеристики» всех компонентов лекарственного препарата означают обозначение или описание:

- активный ингредиент(ы),

- компонент(ы) вспомогательных веществ, независимо от их природы или используемого количества, включая красители, консерванты, вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества и т. д.,

- компоненты внешней оболочки лекарственных средств, предназначенные для проглатывания или иного введения животным - капсулы, желатиновые капсулы и т.п.

Эти сведения должны быть дополнены любыми соответствующими данными, касающимися контейнера и, при необходимости, способа его закрытия, а также подробной информацией об устройствах, с помощью которых лекарственный препарат будет использоваться или вводиться и которые будут поставляться вместе с препаратом.

2. «Обычная терминология», используемая при описании компонентов лекарственных средств, означает, несмотря на применение других положений пункта 3 статьи 5, второго параграфа, Директивы 81/851/ЕЕС:

- в отношении веществ, которые фигурируют в Европейской фармакопее или, в противном случае, в национальной фармакопее одного из государств-членов, основное название в начале рассматриваемой монографической статьи со ссылкой на соответствующую фармакопею,

- в отношении других веществ - международное непатентованное наименование, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), которое может сопровождаться другим непатентованным наименованием или, при его отсутствии, точным научным обозначением; вещества, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного обозначения, должны описываться указанием того, как и из чего они были получены, дополненным, при необходимости, любыми другими соответствующими сведениями,

- в отношении красящих веществ обозначение кодом «Е», присвоенным им в Директиве Совета 78/25/ЕЕС от 12 декабря 1977 г. о сближении правил государств-членов относительно красящих веществ, разрешенных для использования в лекарственных средствах ( ¹).

3. Количественные сведения

3.1. Для того чтобы дать «количественные сведения» о действующих веществах лекарственных средств, необходимо, в зависимости от лекарственной формы, указать массу или количество единиц биологической активности либо на единицу дозировки, либо на единицу. массы или объема каждого активного ингредиента.

Для веществ, которые не могут быть определены химическим путем, используются единицы биологической активности. Если Всемирная организация здравоохранения определила международную единицу биологической активности, она должна использоваться. Если международная единица не определена, единицы биологической активности должны быть выражены таким образом, чтобы обеспечить однозначную информацию об активности веществ.

По возможности должна быть указана биологическая активность на единицу массы или объема.

Данная информация дополняется:

- в отношении инъекционных препаратов - по массе или единицам биологической активности каждого активного ингредиента в единичной упаковке, с учетом полезного объема препарата, после восстановления, при необходимости,

- в отношении лекарственных средств, предназначенных для капельного введения, - по массе или единицам биологической активности каждого действующего вещества, содержащегося в количестве капель, соответствующем 1 мл или 1 г препарата,

- в отношении сиропов, эмульсий, гранулированных препаратов и других лекарственных форм, предназначенных для введения в измеренных количествах, - по массе или единицам биологической активности каждого действующего вещества на измеренное количество.

3.2. Активные ингредиенты, присутствующие в форме соединений или производных, должны быть описаны количественно по их общей массе и, если необходимо или уместно, по массе активного вещества или веществ молекулы.

(¹) OJ N° L 11, 14. 1. 1978, с. 18.

3.3. Для лекарственных препаратов, содержащих активный ингредиент, который впервые является предметом заявки на получение регистрационного удостоверения в любом государстве-члене, количественное определение активного ингредиента, который представляет собой соль или гидрат, должно систематически выражаться в единицах массы. активная сущность или сущности в молекуле. Все впоследствии разрешенные лекарственные средства в государствах-членах должны иметь одинаковый количественный состав для одного и того же активного ингредиента.

4. Развитие фармацевтики

Должно быть предоставлено объяснение выбора состава, компонентов и тары, а также предполагаемой функции вспомогательных веществ в готовом продукте. Это объяснение должно быть подкреплено научными данными о разработке фармацевтических препаратов. Необходимо указать превышение и его обоснование.

Б. ОПИСАНИЕ СПОСОБА ПРИГОТОВЛЕНИЯ

Описание метода приготовления, сопровождающее заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 4 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должно быть составлено таким образом, чтобы дать адекватное описание характера препарата. применяемые операции.

Для этой цели оно должно включать как минимум:

- упоминание различных стадий производства, чтобы можно было оценить, могли ли процессы, используемые при производстве фармацевтической формы, привести к неблагоприятному изменению компонентов,

- в случае непрерывного производства полная информация о мерах предосторожности, принятых для обеспечения однородности готового продукта,

- фактическая производственная формула с количественными данными всех используемых веществ, однако количества вспомогательных веществ указаны в приблизительных величинах, если это необходимо в соответствии с фармацевтической формой; должны быть упомянуты любые вещества, которые могут исчезнуть в процессе производства; любое превышение должно быть указано и обосновано,

- изложение стадий производства, на которых осуществляется отбор проб для внутрипроизводственных контрольных испытаний, если иные данные документов, подтверждающих заявку, свидетельствуют о необходимости таких испытаний для контроля качества готовой продукции,

- экспериментальные исследования, подтверждающие производственный процесс, где используется нестандартный метод изготовления или где это критично для продукции,

- для стерильных продуктов подробные сведения об используемых процессах стерилизации и/или асептических процедурах.

C. КОНТРОЛЬ ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ

1. Для целей настоящего параграфа «исходные материалы» означают все компоненты лекарственного препарата и, при необходимости, его контейнера, как указано в параграфе А, пункт 1 выше.

В случае:

- активный ингредиент, не описанный в Европейской фармакопее или фармакопее государства-члена,

или

- активный ингредиент, описанный в Европейской фармакопее или в фармакопее государства-члена, приготовленный методом, который может оставлять примеси, не упомянутые в фармакопейной статье, и для которого фармакопейная статья не подходит для адекватного контроля ее качества,

который произведен лицом, отличным от заявителя, последний может организовать предоставление подробного описания метода производства, контроля качества во время производства и валидации процесса непосредственно в компетентные органы производителем активного ингредиента. Однако в этом случае производитель должен предоставить заявителю все данные, которые могут потребоваться последнему для принятия на себя ответственности за лекарственный препарат. Производитель должен в письменной форме подтвердить заявителю, что он должен обеспечить согласованность партий между партиями и не изменять производственный процесс или спецификации без уведомления заявителя. Документы и сведения, подтверждающие заявление о таком изменении, должны быть предоставлены компетентным органам.

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 9 и 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны включать результаты испытаний, включая анализы партий, особенно для активных ингредиентов, относящиеся к контролю качества. всех использованных компонентов. Они должны быть представлены в соответствии со следующими положениями.

1.1. Исходные вещества, перечисленные в фармакопеях

Монографии Европейской Фармакопеи применимы ко всем веществам, фигурирующим в ней.

В отношении других веществ каждое государство-член может требовать соблюдения своей национальной фармакопеи в отношении продуктов, производимых на его территории.

Компоненты, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи или фармакопеи одного из государств-членов, считаются в достаточной степени соответствующими пункту 9 статьи 5, второй абзац Директивы 81/851/ЕЕС. В этом случае описание аналитических методов может быть заменено подробной ссылкой на рассматриваемую фармакопею.

Однако, если исходный материал в Европейской Фармакопее или в фармакопее государства-члена был получен методом, который может оставлять примеси, не контролируемые в фармакопейной статье, эти примеси и их максимальные пределы допуска должны быть заявлены, а также должна быть установлена ​​подходящая процедура испытаний. быть описан.

Красящие вещества во всех случаях должны удовлетворять требованиям Директивы Совета 78/25/EEC.

Плановые испытания, проводимые для каждой партии исходных материалов, должны соответствовать заявленным в заявке на получение регистрационного удостоверения. Если используются тесты, отличные от упомянутых в фармакопее, необходимо предоставить доказательство того, что исходные материалы соответствуют требованиям качества этой фармакопеи.

В случаях, когда спецификация, содержащаяся в статье Европейской фармакопеи или национальной фармакопее государства-члена, может оказаться недостаточной для обеспечения качества вещества, компетентные органы могут запросить более подходящие спецификации у лица, ответственного за размещение продукта на магазин.

Компетентные органы должны информировать органы, ответственные за данную фармакопею. Лицо, ответственное за размещение продукта на рынке, должно предоставить органам этой фармакопеи подробную информацию о предполагаемой недостаточности и применяемых дополнительных спецификациях.

В случаях, когда исходный материал не описан ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопее государства-члена, может быть принято соответствие фармакопее третьей страны; в таких случаях заявитель должен представить копию монографии, сопровождаемую, при необходимости, подтверждением процедур испытаний, содержащихся в монографии, и, при необходимости, переводом.

1.2. Исходные материалы, не включенные в фармакопею

Компоненты, не приведенные ни в одной фармакопее, должны быть описаны в форме частной фармакопейной статьи под следующими заголовками:

(а) название вещества, отвечающее требованиям пункта А пункта 2, должно быть дополнено любыми торговыми или научными синонимами;

(b) определение вещества, изложенное в форме, аналогичной той, которая используется в Европейской Фармакопее, должно сопровождаться всеми необходимыми поясняющими данными, особенно, касающимися молекулярной структуры, где это применимо; оно должно сопровождаться соответствующим описанием метода синтеза. Если вещества могут быть описаны только по способу их получения, описание должно быть достаточно подробным, чтобы охарактеризовать вещество, которое является постоянным как по своему составу, так и по своему действию;

(c) методы идентификации могут быть описаны в виде полных технологий, используемых для производства вещества, а также в форме испытаний, которые должны проводиться в обычном порядке;

(d) испытания на чистоту должны быть описаны в отношении общей суммы предсказуемых примесей, особенно тех, которые могут оказывать вредное воздействие, и, при необходимости, тех, которые, принимая во внимание комбинацию веществ, к которым относится заявка, могут отрицательно сказаться на повлиять на стабильность лекарственного средства или исказить результаты анализа;

(e) в отношении сложных веществ растительного или животного происхождения необходимо проводить различие между случаем, когда множественные фармакологические эффекты требуют химического, физического или биологического контроля основных компонентов, и случаем веществ, содержащих одну или несколько групп принципы, имеющие сходную активность, в отношении которых может быть принят общий метод анализа;

(f) при использовании материалов животного происхождения должны быть описаны меры по обеспечению отсутствия потенциально патогенных агентов;

(g) должны быть указаны любые специальные меры предосторожности, которые могут потребоваться во время хранения исходного материала, и, при необходимости, максимальный период хранения перед повторным тестированием.

1.3. Физико-химические характеристики, которые могут повлиять на биодоступность

Следующие сведения о действующих веществах, независимо от того, перечислены они в фармакопеях или нет, должны быть представлены как часть общего описания действующих веществ, если от них зависит биодоступность лекарственного препарата:

- кристаллическая форма и коэффициенты растворимости,

- размер частиц, при необходимости, после измельчения,

- состояние сольватации,

- коэффициент разделения нефть/вода (¹).

Первые три абзаца не применимы к веществам, используемым исключительно в растворе.

2. Если при производстве ветеринарных лекарственных средств используются исходные материалы, такие как микроорганизмы, ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь) человеческого или животного происхождения или биотехнологические клеточные конструкции, происхождение и история исходные материалы должны быть описаны и задокументированы.

Описание исходного материала должно включать стратегию производства, процедуры очистки/инактивации с их проверкой и все процедуры внутрипроизводственного контроля, предназначенные для обеспечения качества, безопасности и стабильности от партии к партии готового продукта.

2.1. При использовании банков клеток должно быть показано, что характеристики клеток остались неизменными на уровне пассажа, использованном для производства, и после него.

2.2. Семенные материалы, банки клеток, пулы сыворотки и другие материалы биологического происхождения, а также, по возможности, исходные материалы, из которых они получены, должны быть проверены на наличие посторонних агентов.

Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов неизбежно, материал следует использовать только в том случае, если дальнейшая обработка обеспечит их устранение и/или инактивацию, и это должно быть подтверждено.

D. КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ, ПРОВОДИМЫЕ НА ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ЭТАПАХ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ПРОЦЕССА

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения, в соответствии с пунктами 9 и 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны включать сведения, относящиеся к контрольным испытаниям продукции, которые могут проводиться на промежуточном этапе. производственного процесса с целью обеспечения соответствия технических характеристик и производственного процесса.

Эти испытания необходимы для проверки соответствия лекарственного препарата рецептуре, когда, в исключительных случаях, заявитель предлагает аналитический метод испытания готового препарата, который не включает анализ всех активных ингредиентов (или всех вспомогательных компонентов, подлежащих проверке). те же требования, что и к активным ингредиентам).

То же самое относится и к случаям, когда контроль качества готового продукта зависит от внутрипроизводственных контрольных испытаний, особенно если вещество в основном определяется методом его приготовления.

(¹) Компетентные органы могут также запросить значения pK и pH, если они считают, что эта информация важна.

Д. КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ

1. Для контроля готового препарата в партию готового препарата включаются все единицы лекарственной формы, изготовленные из одного и того же исходного количества материала и прошедшие одинаковую серию операций изготовления и (или) стерилизации или, в В случае непрерывного производственного процесса все единицы продукции производятся за определенный период времени.

В заявке на получение регистрационного удостоверения должны быть перечислены те испытания, которые регулярно проводятся на каждой партии готового продукта. Должна быть указана частота испытаний, которые не проводятся регулярно. Должны быть указаны пределы выпуска.

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 9 и 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны включать сведения, относящиеся к контрольным испытаниям готового продукта при выпуске. Они должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Положения общих монографий Европейской Фармакопеи или, в противном случае, государства-члена должны применяться ко всем продуктам, указанным в них.

Если используются процедуры испытаний и пределы, отличные от тех, которые упомянуты в общих монографиях Европейской Фармакопеи, или, в противном случае, в национальной фармакопее государства-члена, должно быть предоставлено доказательство того, что готовый продукт, если он будет испытан в соответствии с этими монографии, отвечают требованиям качества данной фармакопеи для соответствующей лекарственной формы.

1.1. Общие характеристики готового продукта

Определенные испытания общих характеристик продукции всегда должны включаться в испытания готовой продукции. Эти испытания должны, где это применимо, относиться к контролю средней массы и предельных отклонений, механическим, физическим или микробиологическим испытаниям, органолептическим характеристикам, физическим характеристикам, таким как плотность, pH, показатель преломления и т. д. Для каждой из этих характеристик должны быть установлены стандарты и пределы допуска определяются заявителем в каждом конкретном случае.

Условия испытаний, где это применимо, используемое оборудование/аппаратура и стандарты должны быть подробно описаны, если они не приведены в Европейской Фармакопее или фармакопее государств-членов; то же самое применяется в случаях, когда методы, предписанные такими фармакопеями, неприменимы.

Кроме того, твердые фармацевтические формы, предназначенные для перорального введения, должны подвергаться исследованиям in vitro на предмет скорости высвобождения и растворения активного ингредиента или ингредиентов; эти исследования также проводятся, если введение осуществляется другим способом, если компетентные органы соответствующего государства-члена ЕС считают это необходимым.

1.2. Идентификация и анализ активного ингредиента(ов)

Идентификация и анализ активного ингредиента(ов) должны проводиться либо в репрезентативной пробе из производственной партии, либо в нескольких дозированных единицах, анализируемых индивидуально.

Если нет соответствующего обоснования, максимально допустимое отклонение содержания активного ингредиента в готовом продукте не должно превышать ± 5 % на момент производства.

На основании испытаний на стабильность производитель должен предложить и обосновать максимально допустимые пределы допуска содержания активных ингредиентов в готовом продукте до окончания предполагаемого срока годности.

В некоторых исключительных случаях особенно сложных смесей, когда анализ активных ингредиентов, которые очень многочисленны или присутствуют в очень малых количествах, потребует сложного исследования, которое трудно провести в отношении каждой производственной партии, анализ одного или нескольких активных ингредиентов в готовый продукт может быть исключен при условии, что такие анализы проводятся на промежуточных этапах производственного процесса. Это послабление не может распространяться на характеристику соответствующих веществ. Этот упрощенный метод должен быть дополнен методом количественной оценки, позволяющим компетентному органу проверить соответствие лекарственного препарата его спецификации после его размещения на рынке.

Биологический анализ in vivo или in vitro обязателен, если физико-химические методы не могут предоставить адекватную информацию о качестве продукта. Такой анализ должен, когда это возможно, включать справочные материалы и статистический анализ, позволяющий рассчитать доверительные пределы. Если эти испытания не могут быть проведены на готовом изделии, их можно проводить на промежуточной стадии, как можно позже в производственном процессе.

Если данные, приведенные в разделе B, показывают, что при производстве лекарственного препарата используется значительное избыток активного ингредиента, описание контрольных испытаний готового продукта должно включать, где это применимо, химическое вещество и, при необходимости, Токсико-фармакологическое исследование изменений, которым подверглось это вещество, и, возможно, характеристика и/или анализ продуктов разложения.

1.3. Идентификация и анализ вспомогательных компонентов

Насколько это необходимо, вспомогательное вещество(а) должно быть подвергнуто как минимум идентификационным тестам.

Процедура испытаний, предложенная для идентификации красящих веществ, должна позволять проверять наличие таких веществ в списке, прилагаемом к Директиве 78/25/ЕЕС.

Проверка верхнего и нижнего пределов является обязательной в отношении консервантов, а также проверка верхнего предела для любого другого компонента вспомогательного вещества, способного отрицательно повлиять на физиологические функции; испытание верхнего и нижнего пределов является обязательным в отношении вспомогательного вещества, если оно может повлиять на биодоступность действующего вещества, если биодоступность не гарантируется другими соответствующими испытаниями.

1.4. Тесты безопасности

Помимо токсико-фармакологических испытаний, представленных вместе с заявкой на получение регистрационного удостоверения, в аналитические сведения должны быть включены сведения об испытаниях на безопасность, такие как стерильность, бактериальный эндотоксин, пирогенность и местная толерантность у животных, если такие испытания должны проводиться в целях рутинную процедуру проверки качества продукции.

F. ТЕСТ НА СТАБИЛЬНОСТЬ

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 6 и 9 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/EEC, должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Дается описание исследований, в ходе которых были определены срок годности, рекомендуемые условия хранения и характеристики по окончании срока годности, предложенные заявителем.

В случае премиксов для лечебных кормов при необходимости должна быть представлена ​​также информация о сроке годности лечебных кормов, изготовленных из этих премиксов в соответствии с рекомендуемыми инструкциями по применению.

Если готовый продукт требует восстановления перед введением, необходимо предоставить подробную информацию о предполагаемом сроке годности восстановленного продукта, подкрепленную соответствующими данными о стабильности.

В случае многодозовых флаконов должны быть представлены данные о стабильности для обоснования срока годности флакона после его первого прокола.

Если готовый продукт может образовывать продукты разложения, заявитель должен заявить об этом и указать методы определения характеристик и процедуры испытаний.

Заключения должны содержать результаты анализов, обосновывающие предполагаемый срок годности при рекомендуемых условиях хранения и характеристики готовой продукции по окончании срока годности готовой продукции при данных рекомендуемых условиях хранения.

Должен быть указан максимально допустимый уровень продуктов разложения в конце срока годности.

Исследование взаимодействия продукта и контейнера должно быть представлено везде, где риск такого взаимодействия считается возможным, особенно если речь идет об инъекционных препаратах или аэрозолях для внутреннего применения.

ЧАСТЬ 3 БЕЗОПАСНОСТЬ И ТЕСТИРОВАНИЕ НА ОСТАТКИ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 10 второго параграфа статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны быть представлены в соответствии с приведенными ниже требованиями.

Государства-члены должны гарантировать, что испытания проводятся в соответствии с положениями, касающимися надлежащей лабораторной практики, установленными Директивами Совета 87/18/EEC (¹) и 88/320/EEC (²).

А. Тестирование безопасности

ГЛАВА I

ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЙ

1.

Введение

В документации по безопасности должно быть указано:

1. потенциальная токсичность лекарственного препарата и любые опасные или нежелательные эффекты, которые могут возникнуть при предлагаемых условиях применения на животных; их следует оценивать в зависимости от тяжести соответствующего патологического состояния;

2. потенциальное вредное воздействие на человека остатков ветеринарного лекарственного средства или вещества в пищевых продуктах, полученных от обработанных животных, и какие трудности эти остатки могут создать при промышленной переработке пищевых продуктов;

3. потенциальные риски, которые могут возникнуть в результате воздействия лекарственного препарата на человека, например, во время его введения животному;

4. потенциальные риски для окружающей среды, возникающие в результате применения лекарственного препарата.

Все результаты должны быть надежными и действительными в целом. При необходимости при разработке экспериментальных методов и оценке результатов должны использоваться математические и статистические процедуры. Кроме того, врачам должна быть предоставлена ​​информация о терапевтическом потенциале продукта и об опасностях, связанных с его использованием.

В некоторых случаях может потребоваться тестирование метаболитов исходного соединения, если они представляют собой вызывающие беспокойство остатки.

Вспомогательное вещество, впервые используемое в фармацевтической сфере, следует рассматривать как активный ингредиент.

2.

Фармакология

Фармакологические исследования имеют фундаментальное значение для выяснения механизмов, посредством которых лекарственный препарат оказывает свое терапевтическое действие, поэтому фармакологические исследования, проводимые на экспериментальных и целевых видах животных, должны быть включены в Часть 4.

Однако фармакологические исследования также могут помочь в понимании токсикологических явлений. Кроме того, если лекарственное средство оказывает фармакологическое действие (¹) OJ N° L 15, 17. 1. 1987, p. 29.

(²) OJ № L 145, 11.6.1988, с. 35.

при отсутствии токсического ответа или при дозах, меньших, чем те, которые необходимы для проявления токсичности, эти фармакологические эффекты должны учитываться при оценке безопасности продукта.

Поэтому документации по безопасности всегда должны предшествовать подробные сведения о фармакологических исследованиях, проведенных на лабораторных животных, и вся соответствующая информация, полученная в ходе клинических исследований на целевом животном.

3.

Токсикология

3.1.

Токсичность при однократном приеме

Исследования токсичности при однократном введении можно использовать для прогнозирования:

- возможные последствия острой передозировки у целевых видов,

- возможные последствия случайного введения человеку,

- дозы, которые можно с пользой использовать в исследованиях повторных доз.

Исследования токсичности однократной дозы должны выявить острые токсические эффекты вещества и продолжительность их возникновения и ремиссии.

Эти исследования обычно следует проводить как минимум на двух видах млекопитающих. При необходимости один вид млекопитающих может быть заменен видом животного, для которого предназначен лекарственный препарат. Обычно следует изучить как минимум два различных пути введения. Один из них может быть таким же или похожим на тот, который предложен для целевого вида. Если ожидается существенное воздействие на пользователя лекарственного препарата, например, при вдыхании или кожном контакте, следует изучить эти пути.

Чтобы уменьшить количество и страдания животных, постоянно разрабатываются новые протоколы испытаний на токсичность однократной дозы. Исследования, проведенные в соответствии с этими новыми процедурами, при условии их надлежащей проверки, будут приняты, а также исследования, проведенные в соответствии с установленными международно признанными руководящими принципами.

3.2.

Токсичность при повторных дозах

Тесты на токсичность повторных доз предназначены для выявления любых физиологических и/или патологических изменений, вызванных повторным введением исследуемого действующего вещества или комбинации действующих веществ, и для определения того, как эти изменения связаны с дозировкой.

В случае веществ или лекарственных средств, предназначенных исключительно для использования у животных, из которых не производятся продукты питания для потребления человеком, обычно бывает достаточно исследования токсичности повторной дозы на одном виде экспериментальных животных. Это исследование может быть заменено исследованием, проводимым на целевом животном. Частоту и путь введения, а также продолжительность исследования следует выбирать с учетом предполагаемых условий клинического применения. Исследователь должен обосновать масштаб и продолжительность исследований, а также выбранные дозировки.

В случае веществ или лекарственных средств, предназначенных для использования у сельскохозяйственных животных, исследование должно проводиться как минимум на двух видах, один из которых не должен быть грызуном. Исследователь должен обосновать выбор вида с учетом имеющихся знаний о метаболизме продукта у животных и человека. Испытуемое вещество вводится перорально. Продолжительность испытания должна составлять не менее 90 дней. Исследователь должен четко изложить и обосновать метод и частоту введения, а также продолжительность испытаний.

Максимальную дозу обычно следует выбирать таким образом, чтобы выявить вредные последствия. Самый низкий уровень дозы не должен вызывать каких-либо признаков токсичности.

Оценка токсического воздействия должна основываться на наблюдении за поведением, ростом, гематологическими и физиологическими тестами, особенно теми, которые касаются органов выделения, а также на отчетах о вскрытиях и сопутствующих гистологических данных. Выбор и диапазон каждой группы тестов зависят от вида используемых животных и состояния научных знаний на тот момент.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, испытания с повторными дозами могут быть соответствующим образом модифицированы исследователем, за исключением случаев, когда испытания на токсичность продемонстрировали потенцирование или новые токсические эффекты. представить причины таких изменений.

3.3.

Толерантность целевых видов

Должна быть представлена ​​подробная информация о любых признаках непереносимости, которые наблюдались в ходе исследований, проведенных на целевых видах в соответствии с требованиями Части 4, Главы I, Раздела B. Соответствующие исследования, дозировки, при которых возникла непереносимость, а также вид и соответствующие породы должны быть идентифицированы. Также следует предоставить подробную информацию о любых неожиданных физиологических изменениях.

3.4.

Репродуктивная токсичность, включая тератогенность

3.4.1.

Исследование влияния на репродукцию

Целью данного исследования является выявление возможного нарушения мужской или женской репродуктивной функции или вредного воздействия на потомство в результате применения исследуемых лекарственных средств или веществ.

В случае веществ или лекарственных средств, предназначенных для использования у сельскохозяйственных животных, исследование воздействия на репродукцию должно проводиться в форме исследования двух поколений по крайней мере на одном виде, обычно на грызунах. Исследуемое вещество или продукт следует вводить самцам и самкам в подходящее время перед спариванием. Введение должно продолжаться до момента отъема поколения F2. Следует использовать как минимум три уровня дозы. Максимальную дозу следует выбирать так, чтобы выявить вредные последствия. Самый низкий уровень дозы не должен вызывать каких-либо признаков токсичности.

Оценка воздействия на репродукцию должна основываться на фертильности, беременности и материнском поведении; вскармливание, рост и развитие потомства F1 от зачатия до зрелости; развитие потомства F2 до отъема.

3.4.2.

Изучение эмбриотоксических/фетотоксических эффектов, включая тератогенность.

В отношении веществ или лекарственных средств, предназначенных для использования у сельскохозяйственных животных, должны быть проведены исследования эмбриотоксического/фетотоксического действия, включая тератогенность. Эти исследования должны проводиться как минимум на двух видах млекопитающих, обычно на грызунах и кроликах. Детали испытания (количество животных, дозы, время введения и критерии оценки результатов) должны зависеть от уровня научных знаний на момент подачи заявки и уровня статистической значимости, которого должны достичь результаты. . Исследование на грызунах можно совместить с изучением влияния на репродуктивную функцию.

В случае веществ или лекарственных средств, которые не предназначены для использования у сельскохозяйственных животных, необходимо провести исследование эмбриотоксического/фетотоксического действия, включая тератогенность, по крайней мере, у одного вида, который может быть целевым видом, если препарат предназначен для использования у животных, которые могут быть использованы для разведения.

3.5.

Мутагенность

Тесты на мутагенность предназначены для оценки способности веществ вызывать трансмиссивные изменения в генетическом материале клеток.

Любое новое вещество, предназначенное для использования в ветеринарных лекарственных средствах, должно быть проверено на предмет мутагенных свойств.

Количество и виды испытаний, а также критерии оценки результатов зависят от уровня научных знаний на момент подачи заявки.

3.6.

Канцерогенность

Обычно требуются долгосрочные исследования канцерогенности на животных для веществ, воздействию которых будут подвергаться люди.

- которые имеют тесную химическую аналогию с известными канцерогенами,

- которые в ходе испытаний на мутагенность дали результаты, указывающие на возможность канцерогенного воздействия,

- которые вызвали подозрительные признаки во время испытаний на токсичность.

Состояние научных знаний на момент подачи заявки должно учитываться при планировании исследований канцерогенности и оценке их результатов.

3.7.

Исключения

Если лекарственный препарат предназначен для местного применения, его системную абсорбцию необходимо исследовать у целевых видов животных. Если доказано, что системная абсорбция незначительна, тесты на токсичность при повторных дозах, тесты на репродуктивную токсичность и тесты на канцерогенность могут быть опущены, за исключением случаев, когда:

- при установленных условиях применения следует ожидать перорального приема лекарственного препарата животным, или

- лекарственное средство может поступать в пищевые продукты, полученные от пролеченного животного (интрамаммарные препараты).

4.

Другие требования

4.1.

Иммунотоксичность

Если эффекты, наблюдаемые во время исследований с повторными дозами на животных, включают специфические изменения массы и/или гистологии лимфоидных органов, а также изменения клеточности лимфоидных тканей, костного мозга или периферических лейкоцитов, исследователь должен рассмотреть необходимость дополнительных исследований эффектов препарата. продукт на иммунную систему.

Состояние научных знаний на момент подачи заявки должно учитываться при планировании таких исследований и оценке их результатов.

4.2.

Микробиологические свойства остатков

4.2.1.

Потенциальное воздействие на кишечную флору человека

Микробиологический риск, который представляют собой остатки антимикробных соединений для кишечной флоры человека, должен быть исследован в соответствии с уровнем научных знаний на момент подачи заявки.

4.2.2.

Потенциальное воздействие на микроорганизмы, используемые в промышленной переработке пищевых продуктов.

В отдельных случаях может возникнуть необходимость проведения испытаний для определения того, вызывают ли остатки трудности, влияющие на технологические процессы промышленной переработки пищевых продуктов.

4.3.

Наблюдения на людях

Должна быть предоставлена ​​информация, показывающая, используются ли компоненты ветеринарного лекарственного средства в качестве лекарственных средств при терапии человека; если это так, то следует составить отчет обо всех наблюдаемых эффектах (включая побочные эффекты) у людей и об их причинах в той степени, в которой они могут иметь значение для оценки ветеринарного лекарственного препарата, при необходимости в свете результатов испытаний библиографических документов; Если компоненты ветеринарных лекарственных средств сами по себе не используются или больше не используются в качестве лекарственных средств при лечении человека, должны быть указаны причины.

5.

Экотоксичность

5.1.

Целью исследования экотоксичности ветеринарного лекарственного препарата является оценка потенциальных вредных последствий, которые использование продукта может оказать на окружающую среду, и определение любых мер предосторожности, которые могут быть необходимы для снижения таких рисков.

5.2.

Оценка экотоксичности должна быть обязательной для любой заявки на получение регистрационного удостоверения на ветеринарный лекарственный препарат, кроме заявок, поданных в соответствии с пунктом 10 статьи 5, второй абзац, Директивы 81/851/ЕЕС.

5.3.

Эта оценка обычно проводится в два этапа.

На первом этапе исследователь должен оценить потенциальную степень воздействия продукта на окружающую среду, его активных ингредиентов или соответствующих метаболитов, принимая во внимание:

- целевые виды и предлагаемая схема использования (например, массовое лечение или индивидуальное лечение животных),

- метод применения, в частности, вероятная степень попадания продукта непосредственно в экологические системы,

- возможное выделение продукта, его активных ингредиентов или соответствующих метаболитов в окружающую среду обработанными животными; сохранение таких выделений,

- утилизация неиспользованного или отработанного продукта.

5.4.

На втором этапе, принимая во внимание степень воздействия продукта на окружающую среду и имеющуюся информацию о физических/химических, фармакологических и/или токсикологических свойствах соединения, полученную в ходе проведения других испытаний и испытаний, требуемых настоящей Директивой, исследователь должен затем рассмотреть вопрос о необходимости дальнейшего специального исследования воздействия продукта на конкретные экосистемы.

5.5.

При необходимости дальнейшее расследование может потребоваться в отношении:

- судьба и поведение в почве,

- судьба и поведение в воде и воздухе,

- воздействие на водные организмы,

- воздействие на другие нецелевые организмы.

Эти дальнейшие исследования должны проводиться в соответствии с протоколами испытаний, изложенными в Приложении V к Директиве 67/548/EEC (¹), с последними поправками, внесенными Директивой Комиссии 91/632/EEC (²), или если конечная точка не охвачены должным образом этими протоколами, в соответствии с другими международно признанными протоколами по ветеринарному лекарственному препарату и/или активному веществу(ам) и/или выделяемым метаболитам, в зависимости от обстоятельств. Количество и виды испытаний, а также критерии их оценки зависят от уровня научных знаний на момент подачи заявки.

ГЛАВА II

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ СВЕДЕНИЙ И ДОКУМЕНТОВ

Как и в любой научной работе, в досье испытаний безопасности должны быть указаны:

(¹) OJ N° L 196, 16. 8. 1967, с. 1.

(²) OJ № L 338, 10.12.1991, с. 23.

(a) введение, определяющее тему, сопровождаемое любыми полезными библиографическими ссылками;

(b) подробную идентификацию рассматриваемого вещества, включая:

- международное непатентованное наименование (МНН),

- Название Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC),

- номер химической реферативной службы (CAS),

- терапевтическая и фармакологическая классификация,

- синонимы и сокращения

- структурная формула,

- молекулярная формула,

- молекулярная масса,

- степень загрязненности,

- качественный и количественный состав примесей,

- описание физических свойств,

- температура плавления,

- точка кипения,

- давление газа,

- растворимость в воде и органических растворителях, г/л, с указанием температуры,

- плотность,

- спектры преломления, вращения и т.п.;

(c) подробный протокол эксперимента с указанием причин любого пропуска определенных испытаний, перечисленных выше, описанием используемых методов, аппаратуры и материалов, подробной информацией о виде, породе или линии животных, где они были получены, их количестве и условия, в которых их содержали и кормили, с указанием, среди прочего, отсутствия у них специфических патогенов (SPF);

(d) все полученные результаты, как благоприятные, так и неблагоприятные. Исходные данные должны быть описаны достаточно подробно, чтобы можно было критически оценить результаты независимо от их интерпретации автором. В качестве пояснения результаты могут сопровождаться иллюстрациями;

(e) статистический анализ результатов, если это требуется программой испытаний, и дисперсию данных;

(f) объективное обсуждение полученных результатов, ведущее к выводам о безопасности вещества, его запасе безопасности у подопытного животного и целевого животного и возможных побочных эффектах, об областях его применения, об его активной дозе уровни и любые возможные несовместимости;

(g) подробное описание и тщательное обсуждение результатов исследования безопасности остатков в пищевых продуктах и ​​их значимости для оценки потенциальных рисков, представляемых остатками для человека. За этим обсуждением должны последовать предложения по обеспечению устранения любой опасности для человека путем применения международно признанных критериев оценки, например: отсутствие наблюдаемого уровня воздействия на животных, предложения по выбору коэффициента безопасности и приемлемому суточному потреблению (ADI);

(h) тщательное обсуждение любых рисков для лиц, готовящих лекарственный препарат или вводящих его животным, с последующими предложениями по соответствующим мерам по снижению таких рисков;

(i) тщательное обсуждение рисков, которые использование ветеринарного лекарственного препарата в предлагаемых практических условиях может представлять для окружающей среды, с последующими соответствующими предложениями по снижению таких рисков;

(j) всю информацию, необходимую для максимально полного ознакомления врача с полезностью предлагаемого продукта. Обсуждение будет дополнено предложениями относительно побочных эффектов и возможного лечения острых токсических реакций у животных, которым будет вводиться препарат;

(k) заключительный экспертный отчет, в котором представлен подробный критический анализ упомянутой выше информации в свете состояния научных знаний на момент подачи заявки вместе с подробным изложением всех результатов соответствующих испытаний на безопасность, и точные библиографические ссылки.

Б. Тестирование остатков

ГЛАВА I

ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЙ

1. Введение

Для целей настоящей Директивы «остатки» означают все активные ингредиенты или их метаболиты, которые остаются в мясе или других пищевых продуктах, полученных от животного, которому вводили рассматриваемый лекарственный препарат.

Цель изучения остатков состоит в том, чтобы определить, сохраняются ли остатки в пищевых продуктах, полученных от обработанных животных, и если да, то при каких условиях и в какой степени, а также установить периоды отмены, которые необходимо соблюдать, чтобы избежать любой опасности для здоровья человека и/или или трудности в промышленной переработке пищевых продуктов.

Оценка опасности, связанной с остатками, предполагает установление наличия остатков у животных, получавших лечение в рекомендуемых условиях использования, и исследование воздействия этих остатков.

В случае ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования у сельскохозяйственных животных, в документации по остаткам должно быть указано:

1. в какой степени и как долго остатки ветеринарного лекарственного средства или его метаболитов сохраняются в тканях пролеченного животного или полученных из него пищевых продуктах;

2. чтобы предотвратить любой риск для здоровья потребителя пищевых продуктов от обработанных животных или трудности при промышленной переработке пищевых продуктов, можно установить реалистичные периоды отмены, которые можно соблюдать в практических условиях ведения сельского хозяйства;

3. наличие практических аналитических методов, подходящих для повседневного использования, для проверки соблюдения периода отмены.

2. Метаболизм и кинетика остатков

2.1. Фармакокинетика (абсорбция, распределение, биотрансформация, выведение)

Целью фармакокинетических исследований остатков ветеринарных лекарственных средств является оценка всасывания, распределения, биотрансформации и выведения препарата у целевых видов.

Конечный продукт или препарат, который является биоэквивалентным, должен вводиться целевому виду в максимально рекомендуемой дозе.

Что касается способа применения, то степень всасывания лекарственного средства должна быть полностью описана. Если будет доказано, что системная абсорбция продуктов для местного применения незначительна, дальнейшие исследования остатков не потребуются.

Должно быть описано распределение лекарственного препарата у целевого животного; Следует учитывать возможность связывания с белками плазмы или попадания в молоко или яйца, а также накопления липофильных соединений.

Должны быть описаны пути выведения продукта из организма целевого животного. Основные метаболиты должны быть идентифицированы и охарактеризованы.

2.2. Истощение остатков

Целью этих исследований, в которых измеряется скорость истощения остатков препарата у целевого животного после последнего введения лекарственного препарата, является определение периодов отмены.

В разное время после того, как подопытное животное получило последнюю дозу лекарственного препарата, количество присутствующих остатков должно быть определено соответствующими физическими, химическими или биологическими методами; должны быть указаны технические процедуры, а также надежность и чувствительность используемых методов.

3. Рутинный аналитический метод обнаружения остатков

Должны быть предложены аналитические процедуры, которые можно проводить в ходе планового обследования и которые имеют такой уровень чувствительности, который позволяет с уверенностью выявлять нарушения разрешенных законом максимальных пределов остатков.

Предлагаемый аналитический метод должен быть описан подробно. Он должен быть валидирован и должен быть достаточно прочным для использования в нормальных условиях регулярного мониторинга остатков.

Должны быть описаны следующие характеристики:

- специфика,

- точность, включая чувствительность,

- точность,

- предел обнаружения,

- предел количественного определения,

- практичность и применимость в нормальных лабораторных условиях,

- восприимчивость к помехам.

Пригодность предлагаемого аналитического метода оценивается с учетом состояния научно-технических знаний на момент подачи заявки.

ГЛАВА II

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ СВЕДЕНИЙ И ДОКУМЕНТОВ

Как и в любой научной работе, досье анализов остатков должно включать следующее:

(a) введение, определяющее тему, сопровождаемое любыми полезными библиографическими ссылками;

(b) подробную идентификацию продукта, включая:

- состав,

- чистота,

- идентификация партии,

- отношение к конечному продукту,

- удельная активность и радиочистота меченых веществ,

- положение меченых атомов в молекуле;

(c) подробный протокол эксперимента с указанием причин любого пропуска определенных испытаний, перечисленных выше, описанием используемых методов, аппаратуры и материалов, подробной информацией о виде, породе или линии животных, где они были получены, их количестве и условия, в которых их содержали и кормили;

(d) все полученные результаты, как благоприятные, так и неблагоприятные. Исходные данные должны быть описаны достаточно подробно, чтобы можно было критически оценить результаты независимо от их интерпретации автором. Результаты могут сопровождаться иллюстрациями;

(e) статистический анализ результатов, если это требуется программой испытаний, и дисперсию данных;

(f) объективное обсуждение полученных результатов с последующими предложениями относительно максимальных пределов остатков активных веществ, содержащихся в продукте, с указанием остатка маркера и соответствующих тканей-мишеней, а также предложений, касающихся периодов отмены, необходимых для обеспечения отсутствия остатков, которые могут представляют опасность для потребителей; присутствуют в пищевых продуктах, полученных от обработанных животных;

(g) заключительный экспертный отчет, в котором представлен подробный критический анализ информации, упомянутой выше, в свете состояния научных знаний на момент подачи заявки вместе с подробным резюме результатов тестов на остатки и точными библиографическими данными. Рекомендации.

ЧАСТЬ 4 ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны быть представлены в соответствии с положениями глав I, II и III ниже.

ГЛАВА I

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ

Доклинические исследования необходимы для установления фармакологической активности и переносимости продукта.

А. Фармакология

А.1. ФАРМАКОДИНАМИКА

Изучение фармакодинамики должно следовать двум различным направлениям:

Во-первых, должны быть адекватно описаны механизм действия и фармакологические эффекты, на которых основано рекомендуемое применение на практике. Результаты должны быть выражены в количественном выражении (с использованием, например, кривых «доза-эффект», кривых «время-эффект» и т. д.) и, по возможности, в сравнении с веществом, активность которого хорошо известна. Если для активного ингредиента заявлена ​​более высокая эффективность, разница должна быть продемонстрирована и статистически значима.

Во-вторых, исследователь должен дать общую фармакологическую оценку активного ингредиента, уделяя особое внимание возможности побочных эффектов. В общем, должны быть исследованы основные функции.

Исследователь должен определить влияние пути введения, состава и т. д. на фармакологическую активность активного ингредиента.

Исследования должны быть усилены, если рекомендуемая доза приближается к той, которая может оказать воздействие.

Методики эксперимента, если они не являются стандартными, должны быть описаны настолько подробно, чтобы их можно было воспроизвести, а исследователь должен доказать их достоверность. Результаты экспериментов должны быть четко изложены и для определенных типов испытаний указана их статистическая значимость.

Если не указаны веские причины противного, любое количественное изменение ответов, возникающее в результате повторного введения вещества, также должно быть исследовано.

Комбинации лекарственных средств могут быть обусловлены либо фармакологическими показаниями, либо клиническими показаниями. В первом случае фармакодинамические и/или фармакокинетические исследования должны продемонстрировать те взаимодействия, которые могут сделать саму комбинацию ценной для клинического применения. Во втором случае, когда научное обоснование комбинации лекарственных средств осуществляется путем клинических экспериментов, в ходе исследования должно быть установлено, можно ли продемонстрировать ожидаемые от комбинации эффекты на животных, и, по крайней мере, должна быть проверена значимость любых побочных эффектов. Если в комбинацию входит новое действующее вещество, последнее должно быть предварительно тщательно изучено.

А.2. Фармакокинетика

Основная фармакокинетическая информация о новом активном веществе обычно полезна в клиническом контексте.

Фармакокинетические цели можно разделить на два основных направления:

(i) описательная фармакокинетика, позволяющая оценить основные параметры, такие как клиренс из организма, объем(ы) распределения, среднее время пребывания и т.д.;

(ii) использование этих параметров для исследования взаимосвязи между режимом дозирования, концентрацией в плазме и тканях и фармакологическими, терапевтическими или токсическими эффектами.

На целевых видах фармакокинетические исследования, как правило, необходимы для применения препаратов с максимально возможной эффективностью и безопасностью. Такие исследования особенно полезны для помощи клиницисту в установлении режимов дозирования (пути и место введения, доза, интервал дозирования, количество введений и т. д.) и в принятии режимов дозирования в соответствии с определенными популяционными переменными (например, возрастом, заболеванием). Такие исследования могут быть более эффективными на большом количестве животных и, как правило, дают больше информации, чем классические исследования титрования дозы.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, фармакокинетические исследования фиксированной комбинации не требуются, если можно обосновать, что введение активных ингредиентов в виде фиксированной комбинации не меняет их фармакокинетические свойства.

А.2.1. Биодоступность/биоэквивалентность

Для установления биоэквивалентности необходимо провести соответствующие исследования биодоступности:

- при сравнении измененного продукта с существующим,

- при сравнении нового метода или пути введения с установленным,

- во всех случаях, указанных в пункте 10 (i), (ii) и (iii) статьи 5 второго абзаца Директивы 81/851/EEC.

Б. Толерантность у целевых видов животных

Целью данного исследования, которое должно проводиться на всех видах животных, для которых предназначен лекарственный препарат, является проведение на всех таких видах животных местных и общих исследований переносимости, предназначенных для установления достаточно широкой переносимой дозы, обеспечивающей адекватную безопасность. границы и клинические симптомы непереносимости при использовании рекомендованного пути или путей, насколько это может быть достигнуто путем увеличения терапевтической дозы и/или продолжительности лечения. Отчет об исследованиях должен содержать как можно больше подробностей об ожидаемых фармакологических эффектах и ​​неблагоприятных побочных эффектах; последняя должна оцениваться с учетом того факта, что используемые животные могут иметь очень высокую ценность.

Лекарственный препарат следует вводить, по крайней мере, рекомендованным путем.

С. Сопротивление

Данные о появлении резистентных организмов необходимы в случае лекарственных средств, используемых для профилактики или лечения инфекционных заболеваний или паразитарных инвазий у животных.

ГЛАВА II

КЛИНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ

1. Общие принципы

Целью клинических исследований является демонстрация или обоснование действия ветеринарного лекарственного препарата после применения в рекомендуемой дозе, уточнение его показаний и противопоказаний в зависимости от вида, возраста, породы и пола, особенностей применения, побочных эффектов. эффекты, которые он может оказывать, а также его безопасность и переносимость при нормальных условиях использования.

Если не обосновано, клинические исследования проводятся на контрольных животных (контролируемые клинические исследования). Полученный эффект следует сравнить с плацебо или с отсутствием лечения и/или с эффектом разрешенного лекарственного средства, о котором известно, что оно имеет терапевтическую ценность. Все полученные результаты, как положительные, так и отрицательные, должны быть зарегистрированы.

Должны быть указаны методы, использованные для постановки диагноза. Результаты должны быть определены с использованием количественных или общепринятых клинических критериев. Должны использоваться и обосновываться адекватные статистические методы.

В случае ветеринарного лекарственного препарата, предназначенного главным образом для использования в качестве усилителя эффективности, особое внимание должно быть уделено:

- выход продукции животноводства,

- качество продукции животноводства (органолептические, пищевые, гигиенические и технологические качества)

- эффективность питания и рост животного,

- общее состояние здоровья животного.

Экспериментальные данные должны быть подтверждены данными, полученными в практических полевых условиях.

Если в отношении конкретных терапевтических показаний заявитель может доказать, что он не может предоставить исчерпывающие данные о терапевтическом эффекте, потому что:

(a) показания, для которых предназначен рассматриваемый лекарственный препарат, встречаются настолько редко, что от заявителя нельзя разумно ожидать предоставления исчерпывающих доказательств;

(б) при нынешнем состоянии научных знаний невозможно предоставить исчерпывающую информацию;

регистрационное удостоверение может быть выдано только при соблюдении следующих условий:

(a) рассматриваемый лекарственный препарат должен поставляться только по ветеринарному рецепту и в некоторых случаях может применяться только под строгим ветеринарным надзором;

(b) вкладыш в упаковку и любая другая информация должны обращать внимание практикующего ветеринарного врача на тот факт, что в определенных аспектах имеющиеся сведения о рассматриваемом лекарственном препарате еще неполны.

2. Проведение испытаний

Все ветеринарные клинические исследования должны проводиться в соответствии с тщательно продуманным подробным протоколом исследования, который должен быть зафиксирован в письменной форме до начала исследования. Благополучие экспериментальных животных подлежит ветеринарному надзору и должно полностью учитываться при разработке любого протокола исследования и на протяжении всего проведения исследования.

Должны быть необходимы заранее установленные систематические письменные процедуры для организации, проведения, сбора данных, документирования и проверки клинических исследований.

Перед началом любого исследования должно быть получено и документально подтверждено информированное согласие владельца животных, которые будут использоваться в исследовании. В частности, владелец животного должен быть проинформирован в письменной форме о последствиях участия в исследовании для последующей утилизации пролеченных животных или изъятия пищевых продуктов у пролеченных животных. Копия этого уведомления, подписанная и датированная владельцем животного, должна быть включена в документацию исследования.

Если исследование не проводится по слепому плану, положения статей 43–47 Директивы 81/851/ЕЕС, касающиеся маркировки ветеринарных лекарственных средств, применяются по аналогии с маркировкой составов, предназначенных для использования в ветеринарных клинических исследованиях. Во всех случаях слова «только для использования в ветеринарных клинических исследованиях» должны быть заметными и несмываемыми на этикетке.

ГЛАВА III

РЕКВИЗИТЫ И ДОКУМЕНТЫ

Как и в любой научной работе, досье по эффективности должно включать введение, определяющее предмет, сопровождаемое любой полезной библиографической документацией.

Вся доклиническая и клиническая документация должна быть достаточно подробной, чтобы можно было вынести объективное заключение. Необходимо сообщать обо всех исследованиях и испытаниях, независимо от того, благоприятны они или неблагоприятны для заявителя.

1. Записи доклинических наблюдений

По возможности должны быть приведены подробные сведения о результатах:

(а) тесты, демонстрирующие фармакологическое действие;

(б) тесты, демонстрирующие фармакологические механизмы, лежащие в основе терапевтического эффекта;

(в) тесты, демонстрирующие основные фармакокинетические процессы.

Если в ходе испытаний будут получены неожиданные результаты, их следует подробно описать.

Кроме того, во всех доклинических исследованиях должны быть предоставлены следующие данные:

а) резюме;

(b) подробный протокол эксперимента, дающий описание использованных методов, аппаратуры и материалов, такие подробности, как вид, возраст, вес, пол, количество, порода или линия животных, идентификация животных, доза, путь и график введения;

(c) статистический анализ результатов, где это уместно;

(г) объективное обсуждение полученных результатов, ведущее к выводам о безопасности и эффективности продукта.

Полное или частичное отсутствие этих данных должно быть объяснено.

2.1. Записи клинических наблюдений

Все сведения заносятся каждым из следователей на индивидуальных протоколах при индивидуальном лечении и на коллективных протоколах при коллективном лечении.

Предоставленные сведения должны иметь следующий вид:

(a) имя, адрес, функции и квалификация ответственного следователя;

(б) место и дата лечения; имя и адрес владельца животных;

(c) подробности протокола исследования с описанием использованных методов, включая методы рандомизации и слепого метода, такие детали, как путь введения, график введения, доза, идентификация исследуемых животных, виды, породы или штаммы, возраст , вес, пол, физиологический статус;

(d) метод выращивания и кормления с указанием состава корма, а также природы и количества любых добавок, содержащихся в корме;

(e) история болезни (как можно более полная), возникновение и течение любых интеркуррентных заболеваний;

(f) диагноз и средства, используемые для его постановки;

(g) симптомы и тяжесть заболевания, если возможно, в соответствии с общепринятыми критериями;

(h) точную идентификацию состава клинического исследования, использованного в исследовании;

(i) дозировка лекарственного средства, метод, способ и частота введения, а также меры предосторожности, если таковые имеются, принимаемые во время введения (продолжительность инъекции и т. д.);

(j) продолжительность лечения и период последующего наблюдения;

(k) все сведения о лекарственных препаратах (кроме исследуемых), которые вводились в течение периода исследования либо до, либо одновременно с исследуемым препаратом, и, в последнем случае, подробности наблюдаемых взаимодействий;

(м) все результаты клинических исследований (включая неблагоприятные или отрицательные результаты) с полным изложением клинических наблюдений и результатами объективных тестов активности (лабораторных анализов, физиологических тестов), необходимых для оценки применения; должны быть указаны используемые методы и объяснена значимость любых отклонений в результатах (например, различия в методе, различия между отдельными людьми или эффектами лекарств); демонстрация фармакодинамического эффекта на животных сама по себе не достаточна для обоснования выводов о каком-либо терапевтическом эффекте;

(m) все подробности любых непреднамеренных последствий, вредных или нет, и любых мер, принятых в связи с этим; по возможности должна быть исследована причинно-следственная связь;

(n) влияние продуктивности животных (например, яйценоскость, продуктивность молока и репродуктивная функция);

(o) влияние на качество пищевых продуктов, полученных от обработанных животных, особенно в случае лекарственных препаратов, предназначенных для использования в качестве усилителей работоспособности;

(p) заключение по каждому отдельному случаю или, если речь идет о коллективном обращении, по каждому коллективному делу.

Отсутствие одного или нескольких пунктов от (а) до (р) должно быть оправдано.

Лицо, ответственное за размещение ветеринарного лекарственного препарата на рынке, должно принять все необходимые меры для обеспечения хранения оригиналов документов, которые легли в основу предоставленных данных, в течение как минимум пяти лет после прекращения регистрации продукта.

2.2. Резюме и выводы клинических наблюдений

В отношении каждого клинического исследования клинические наблюдения суммируются в виде краткого описания исследований и их результатов с указанием, в частности:

(a) количество контрольных животных, количество животных, обработанных индивидуально или коллективно, с разбивкой по видам, породам или линиям, возрасту и полу;

(b) количество животных, преждевременно исключенных из испытаний, и причины такого вывода;

(c) в случае контрольных животных, есть ли у них:

- не получал лечения;

- получал плацебо,

- получил другой разрешенный лекарственный препарат известного действия,

- получили исследуемый активный ингредиент в другой лекарственной форме или другим путем;

(d) частота наблюдаемых побочных эффектов;

(e) наблюдения относительно влияния на продуктивность (например, яйценоскость, надои молока, репродуктивную функцию и качество пищевых продуктов);

(f) сведения об подопытных животных, которые могут подвергаться повышенному риску из-за их возраста, способа выращивания или кормления или цели, для которой они предназначены, или животных, физиологическое или патологическое состояние которых требует особого рассмотрения;

(g) статистическую оценку результатов, если этого требует программа испытаний.

В заключение исследователь делает общие выводы из экспериментальных данных, выражая свое мнение о безвредности лекарственного средства в предлагаемых условиях применения, его терапевтическом действии и любую полезную информацию, касающуюся показаний и противопоказаний, дозировки и средней продолжительности применения. лечение и, при необходимости, любые взаимодействия, наблюдаемые с другими лекарственными средствами или кормовыми добавками, а также любые особые меры предосторожности, которые необходимо соблюдать во время лечения, и клинические симптомы передозировки.

В случае фиксированных комбинированных препаратов исследователь также должен сделать выводы относительно безопасности и эффективности продукта по сравнению с раздельным введением задействованных активных ингредиентов.

3. Заключительный экспертный отчет

Заключительный экспертный отчет должен содержать подробный критический анализ всей доклинической и клинической документации с учетом состояния научных знаний на момент подачи заявки, а также подробное изложение результатов представленных испытаний и испытаний и точные библиографические ссылки.

РАЗДЕЛ II ТРЕБОВАНИЯ К ИММУНОЛОГИЧЕСКИМ ВЕТЕРИНАРНЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ

Без ущерба для конкретных требований, установленных законодательством Сообщества по контролю и искоренению болезней животных, следующие требования должны применяться к иммунологическим ветеринарным лекарственным средствам.

ЧАСТЬ 5. РЕЗЮМЕ ДОСЬЕ

А. АДМИНИСТРАТИВНЫЕ ДАННЫЕ

Иммунологический ветеринарный лекарственный препарат, являющийся предметом заявки, должен быть идентифицирован по наименованию и названию действующих веществ, дозировке и лекарственной форме, способу и пути введения, а также описанию конечной товарной формы препарата. продукт.

Имя и адрес заявителя должны быть указаны вместе с названием и адресом производителя и площадок, участвующих на различных стадиях производства (включая производителя готового продукта и производителя(ов) активного ингредиента(ов). )) и, если применимо, имя и адрес импортера.

Заявитель указывает количество и наименования томов документации, представленной в обоснование заявки, а также указывает, какие образцы, если таковые имеются, также представлены.

К административным данным должны прилагаться копии документа, подтверждающего, что производитель уполномочен производить иммунологические ветеринарные лекарственные препараты, как это определено в статье 24 Директивы 81/851/ЕЕС (с кратким описанием места производства). Кроме того, должен быть указан перечень организмов, с которыми осуществляется обращение на производстве.

Заявитель должен предоставить список стран, в которых было выдано разрешение, копии всех кратких характеристик продукта в соответствии со статьей 5а Директивы 81/851/ЕЭС, утвержденных государствами-членами, а также список стран, в которых заявка была одобрена. было подано.

B. КРАТКИЙ ОБЗОР ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТА

Заявитель должен предложить краткое описание характеристик продукта в соответствии со статьей 5а Директивы 81/851/EEC.

Кроме того, заявитель должен предоставить один или несколько образцов или макетов товарной презентации иммунологического ветеринарного лекарственного препарата вместе с вкладышем в упаковку, если таковой необходим.

C. ЭКСПЕРТНЫЕ ОТЧЕТЫ

В соответствии со статьей 7 Директивы 81/851/EEC, экспертные заключения должны быть предоставлены по всем аспектам документации.

Каждый экспертный отчет должен состоять из критической оценки различных тестов и/или испытаний, проведенных в соответствии с настоящей Директивой, и содержать все данные, необходимые для оценки. Эксперт должен дать заключение о том, были ли предоставлены достаточные гарантии качества, безопасности и эффективности соответствующего продукта. Краткого изложения фактов недостаточно.

Все важные данные обобщаются в приложении к экспертному заключению, по возможности в табличной или графической форме. Экспертное заключение и резюме должны содержать точные перекрестные ссылки на информацию, содержащуюся в основной документации.

Каждое экспертное заключение должно быть подготовлено лицом, имеющим соответствующую квалификацию и опыт. Оно должно быть подписано и датировано экспертом, и к заключению прилагается краткая информация об образовании, подготовке и профессиональном опыте эксперта. Декларируется профессиональная связь эксперта с заявителем.

ЧАСТЬ 6 АНАЛИТИЧЕСКИЕ (ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЛИ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ) ИСПЫТАНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Все используемые процедуры испытаний должны соответствовать состоянию научного прогресса на тот момент и быть валидированными; Должны быть предоставлены результаты валидационных исследований.

Все процедуры испытаний должны быть описаны достаточно подробно, чтобы их можно было воспроизвести в контрольных испытаниях, проводимых по запросу компетентного органа; Любая специальная аппаратура и оборудование, которые могут быть использованы, должны быть описаны достаточно подробно и, возможно, сопровождаться схемой. Формулы лабораторных реактивов при необходимости дополняются способом приготовления. В случае процедур испытаний, включенных в Европейскую Фармакопею или фармакопею государства-члена, это описание может быть заменено подробной ссылкой на соответствующую фармакопею.

А. КАЧЕСТВЕННЫЕ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СОСТАВНЫХ КОМПОНЕНТОВ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 3 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/EEC, должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

1. Качественные характеристики

«Качественные характеристики» всех компонентов иммунологического ветеринарного лекарственного препарата означают обозначение или описание:

- активный ингредиент(ы),

- составляющие адъювантов,

- компонент(ы) вспомогательных веществ, независимо от их природы или используемого количества, включая консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, красители, ароматизаторы, ароматические вещества, маркеры и т. д.,

- компоненты лекарственной формы, вводимые животным.

Эти сведения должны быть дополнены любыми соответствующими данными, касающимися контейнера и, при необходимости, способа его закрытия, а также подробной информацией об устройствах, с помощью которых иммунологический ветеринарный лекарственный препарат будет использоваться или вводиться и которые будут поставляться вместе с продуктом.

2. «Обычная терминология», которая будет использоваться при описании компонентов иммунологических ветеринарных лекарственных средств, означает, несмотря на применение других положений пункта 3 статьи 5, второго параграфа, Директивы 81/851/ЕЕС:

- в отношении веществ, которые фигурируют в Европейской фармакопее или, при отсутствии такового, в национальной фармакопее одного из государств-членов, основное название рассматриваемой монографии, которое будет обязательным для всех таких веществ, со ссылкой на фармакопею. обеспокоенный,

- в отношении других веществ - международное непатентованное наименование, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, которое может сопровождаться другим непатентованным наименованием или, при его отсутствии, точным научным обозначением; вещества, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного обозначения, должны описываться указанием того, как и из чего они были получены, дополненным, при необходимости, любыми другими соответствующими сведениями,

- в отношении красителей - обозначение кодом «Е», присвоенным им в Директиве Совета 78/25/ЕЕС.

3. Количественные сведения

Чтобы дать «количественные сведения» об активных ингредиентах иммунологического ветеринарного лекарственного препарата, необходимо, по возможности, указывать количество микроорганизмов, конкретное содержание белка, массу, количество международных единиц (МЕ) или единиц. биологической активности на единицу дозировки или по объему, а в отношении адъюванта и компонентов вспомогательных веществ - массы или объема каждого из них, с учетом подробностей, представленных в разделе B ниже.

Если определена международная единица биологической активности, она должна использоваться.

Единицы биологической активности, для которых не существует опубликованных данных, должны быть выражены таким образом, чтобы обеспечить однозначную информацию об активности ингредиентов, например. с указанием иммунологического эффекта, на котором основан метод определения дозы.

4. Развитие фармацевтики

Должны быть даны пояснения по составу, составным частям и упаковке, подкрепленные научными данными о разработке фармацевтических препаратов. Необходимо указать превышение и его обоснование. Должна быть продемонстрирована эффективность любой системы консервации.

Б. ОПИСАНИЕ СПОСОБА ПРИГОТОВЛЕНИЯ ГОТОВОГО ПРОДУКТА

Описание метода приготовления, прилагаемое к заявке на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 4 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должно быть составлено таким образом, чтобы дать адекватное описание природы препарата. применяемые операции.

Для этой цели описание должно включать как минимум:

- различные этапы производства (включая процедуры очистки), чтобы можно было оценить воспроизводимость процесса производства и риски неблагоприятного воздействия на готовые продукты, такие как микробиологическое загрязнение,

- в случае непрерывного производства полная информация о мерах предосторожности, принятых для обеспечения однородности и консистенции каждой партии готового продукта,

- упоминание о веществах, которые невозможно восстановить в процессе производства,

- подробности смешивания с количественными данными всех используемых веществ,

- справку об стадии производства, на которой осуществляется отбор проб для внутрипроизводственных контрольных испытаний.

C. ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛЬ ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ

Для целей настоящего пункта «исходное сырье» означает все компоненты, используемые при производстве иммунологического ветеринарного лекарственного препарата. Культуральные среды, используемые для производства активного ингредиента, рассматриваются как один исходный материал.

В случае:

- активный ингредиент, не описанный в Европейской фармакопее или фармакопее государства-члена,

или

- активный ингредиент, описанный в Европейской фармакопее или в фармакопее государства-члена, приготовленный методом, который может оставлять примеси, не упомянутые в фармакопейной статье, и для которого фармакопейная статья не подходит для адекватного контроля ее качества,

который произведен лицом, отличным от заявителя, последний может организовать предоставление подробного описания метода производства, контроля качества во время производства и валидации процесса непосредственно в компетентные органы производителем активного ингредиента. Однако в этом случае производитель должен предоставить заявителю все данные, которые могут потребоваться последнему для принятия на себя ответственности за лекарственный препарат. Производитель должен в письменной форме подтвердить заявителю, что он должен обеспечить единообразие от партии к партии и не изменять производственный процесс или спецификации без уведомления заявителя. Документы и сведения, подтверждающие заявление о таком изменении, должны быть предоставлены компетентным органам.

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 9 и 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны включать результаты испытаний, касающихся контроля качества всех используемых компонентов, и должны быть представлены в соответствии со следующими положениями.

1. Исходные материалы, перечисленные в фармакопеях.

Монографии Европейской Фармакопеи применимы ко всем веществам, фигурирующим в ней.

В отношении других веществ каждое государство-член может требовать соблюдения своей национальной фармакопеи в отношении продуктов, производимых на его территории.

Компоненты, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи или фармакопеи одного из государств-членов, считаются в достаточной степени соответствующими пункту 9 второго абзаца второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/EEC. В этом случае описание аналитических методов может быть заменено подробной ссылкой на рассматриваемую фармакопею.

Ссылка на фармакопеи третьих стран может быть разрешена в случаях, когда вещество не описано ни в Европейской Фармакопее, ни в соответствующей национальной фармакопее; в этом случае монография представляется вместе с, при необходимости, переводом, ответственность за который несет заявитель.

Красящие вещества во всех случаях должны удовлетворять требованиям Директивы Совета 78/25/EEC.

Плановые испытания, проводимые для каждой партии исходных материалов, должны соответствовать заявленным в заявке на получение регистрационного удостоверения. Если используются тесты, отличные от упомянутых в фармакопее, необходимо предоставить доказательство того, что исходные материалы соответствуют требованиям качества этой фармакопеи.

В случаях, когда спецификация или другие положения, содержащиеся в статье Европейской фармакопеи или национальной фармакопее государства-члена, могут оказаться недостаточными для обеспечения качества вещества, компетентные органы могут запросить более подходящие спецификации у лица, ответственного за размещение продукт на рынке.

Компетентные органы должны информировать органы, ответственные за данную фармакопею. Лицо, ответственное за размещение продукта на рынке, должно предоставить органам этой фармакопеи подробную информацию о предполагаемой недостаточности и применяемых дополнительных спецификациях.

В случаях, когда исходный материал не описан ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопее государства-члена, может быть принято соответствие фармакопее третьей страны; в таких случаях заявитель должен представить копию монографии, сопровождаемую, при необходимости, подтверждением процедур испытаний, содержащихся в монографии, и, при необходимости, переводом. Для активных ингредиентов должна быть представлена ​​демонстрация способности фармакопейной статьи адекватно контролировать их качество.

2. Исходные материалы, не включенные в фармакопею.

2.1. Исходные материалы биологического происхождения

Описание должно быть оформлено в виде монографии.

Там, где это возможно, производство вакцин должно основываться на системе партий семян и созданных банках клеток. Для производства иммунологических ветеринарных лекарственных средств, состоящих из сывороток, указываются происхождение, общее состояние здоровья и иммунологический статус животных-производителей; Должны использоваться определенные пулы исходных материалов.

Происхождение и история исходных материалов должны быть описаны и задокументированы. Для генно-инженерных исходных материалов эта информация должна включать такие детали, как описание исходных клеток или штаммов, конструкцию вектора экспрессии (название, происхождение, функция репликона, энхансер промотора и другие регуляторные элементы), контроль последовательности Эффективно встроенная ДНК или РНК, олигонуклеотидные последовательности плазмидного вектора в клетках, плазмида, используемая для котрансфекции, добавленные или удаленные гены, биологические свойства конечной конструкции и экспрессируемых генов, число копий и генетическая стабильность.

Семенной материал, включая банки клеток и сырую сыворотку для производства антисывороток, должен быть проверен на идентичность и посторонние агенты.

Информация должна быть предоставлена ​​обо всех веществах биологического происхождения, используемых на любом этапе производственного процесса. Информация должна включать:

- сведения об источнике материалов,

- подробную информацию о любой применяемой обработке, очистке и инактивации, с данными о проверке этих процессов и внутрипроцессном контроле,

- подробные сведения о любых испытаниях на загрязнение, проведенных для каждой партии вещества.

Если обнаружено или подозревается присутствие посторонних агентов, соответствующий материал должен быть выброшен или использован в очень исключительных обстоятельствах только тогда, когда дальнейшая обработка продукта гарантирует их устранение и/или инактивацию; Должно быть продемонстрировано устранение и/или инактивация таких случайных агентов.

При использовании банков клеток должно быть показано, что характеристики клеток остались неизменными до самого высокого уровня пассажа, используемого для производства.

Для живых аттенуированных вакцин необходимо предоставить доказательства стабильности характеристик аттенуации семян.

При необходимости должны быть предоставлены образцы биологического исходного материала или реагентов, используемых в процедурах тестирования, чтобы компетентный орган мог организовать проведение проверочных тестов.

2.2. Исходные материалы небиологического происхождения

Описание должно быть дано в виде монографии по следующим рубрикам:

- наименование исходного материала, отвечающее требованиям пункта 2 пункта А, должно быть дополнено любыми торговыми или научными синонимами,

- описание исходного материала, изложенное в форме, аналогичной той, которая используется в описательной статье Европейской Фармакопеи,

- функция исходного материала,

- методы идентификации,

- чистота должна быть описана относительно суммы прогнозируемых примесей, особенно тех, которые могут оказывать вредное воздействие и, при необходимости, тех, которые, с учетом комбинации веществ, к которым относится заявка, могут отрицательно повлиять на стабильность лекарственный препарат или исказить результаты анализа. Должно быть предоставлено краткое описание испытаний, проведенных для установления чистоты каждой партии исходного материала.

- должны быть указаны любые специальные меры предосторожности, которые могут потребоваться при хранении исходного материала и, при необходимости, срок его хранения.

D. КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ

1. Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения, в соответствии с пунктами 9 и 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны включать сведения, относящиеся к контрольным испытаниям, которые проводятся на промежуточных продуктах с целью проверки соответствия производственного процесса и конечного продукта.

2. Для инактивированных или детоксицированных вакцин инактивация или детоксикация должна проверяться во время каждого производственного цикла сразу после процесса инактивации или детоксикации.

Д. КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 9 и 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны включать сведения, относящиеся к контрольным испытаниям готового продукта. Если существуют соответствующие монографии, если используются процедуры испытаний и пределы, отличные от тех, которые упомянуты в монографиях Европейской Фармакопеи, или, в противном случае, в национальной фармакопее государства-члена, должно быть предоставлено доказательство того, что готовый продукт, если он будет протестирован, будет в соответствии с этими монографиями отвечать требованиям качества данной фармакопеи к соответствующей лекарственной форме. В заявке на получение регистрационного удостоверения должны быть перечислены те испытания, которые проводятся на репрезентативных образцах каждой партии готовой продукции. Должна быть указана частота испытаний, которые не проводятся для каждой партии. Должны быть указаны пределы выпуска.

1. Общая характеристика готового продукта

В состав испытаний готовой продукции включаются отдельные испытания общих характеристик продукции, даже если они проводились в процессе производства.

Эти испытания должны, где это применимо, относиться к контролю средней массы и максимальных отклонений, механическим, физическим, химическим или микробиологическим испытаниям, физическим характеристикам, таким как плотность, pH, показатель преломления и т. д. Для каждой из этих характеристик должны быть указаны спецификации с указанием Соответствующие доверительные пределы устанавливаются заявителем в каждом конкретном случае.

2. Идентификация и анализ активного ингредиента(ов)

Для всех испытаний описание методик анализа готового продукта должно быть изложено достаточно подробно, чтобы их можно было легко воспроизвести.

Анализ биологической активности активного ингредиента(ов) проводится либо в репрезентативной пробе из производственной партии, либо в нескольких дозированных единицах, анализируемых индивидуально.

При необходимости также проводится специальный тест для идентификации.

В некоторых исключительных случаях, когда анализ активных ингредиентов, которые очень многочисленны или присутствуют в очень малых количествах, потребует сложного исследования, которое трудно провести в отношении каждой производственной партии, анализ одного или нескольких активных ингредиентов в готовом продукте может быть опущен. , при условии, что такие анализы будут проводиться на промежуточных стадиях как можно позже в производственном процессе. Это послабление не может распространяться на характеристику соответствующих веществ. Этот упрощенный метод должен быть дополнен методом количественной оценки, позволяющим компетентному органу проверить, что иммунологический ветеринарный лекарственный препарат соответствует своей формуле после его размещения на рынке.

3. Идентификация и анализ адъювантов

Если доступны процедуры тестирования, количество и природа адъюванта и его компонентов должны быть проверены на готовом продукте.

4. Идентификация и анализ вспомогательных компонентов.

Насколько это необходимо, вспомогательное вещество(а) должно быть подвергнуто как минимум идентификационным тестам.

Процедура испытаний, предложенная для идентификации красящих веществ, должна обеспечивать возможность проверки того, что такие вещества разрешены Директивой 78/25/EEC.

Проверка верхнего и нижнего пределов обязательна в отношении консервантов; испытание на верхний предел для любого другого компонента вспомогательного вещества, способного вызвать нежелательную реакцию, является обязательным.

5. Испытания безопасности

Помимо результатов испытаний, представляемых в соответствии с частью 7 настоящего Приложения, должны быть представлены сведения об испытаниях на безопасность. Эти тесты предпочтительно должны представлять собой исследования передозировки, проводимые по крайней мере на одном из наиболее чувствительных целевых видов и по крайней мере с использованием рекомендованного пути введения, представляющего наибольший риск.

6. Тест на стерильность и чистоту.

Соответствующие испытания для подтверждения отсутствия контаминации посторонними агентами или другими веществами должны проводиться в зависимости от природы иммунологического ветеринарного лекарственного препарата, метода и условий приготовления.

7. Инактивация

Там, где это применимо, испытание для подтверждения инактивации должно быть проведено на продукте в конечном контейнере.

8. Остаточная влажность

Каждая партия лиофилизированного продукта должна быть проверена на остаточную влажность.

9. Стабильность от партии к партии

Чтобы гарантировать, что эффективность продукта воспроизводится от партии к партии, и продемонстрировать соответствие спецификациям, тесты активности, основанные на методах in vitro или in vivo, включая соответствующие справочные материалы, когда они доступны, должны проводиться для каждой конечной партии или каждого продукта. партия готовой продукции с соответствующими доверительными пределами; в исключительных обстоятельствах тестирование эффективности может проводиться на промежуточном этапе, как можно позже в производственном процессе.

F. ИСПЫТАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 6 и 9 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/EEC, должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Должно быть дано описание испытаний, проведенных для подтверждения срока годности, предложенного заявителем. Эти тесты всегда должны быть исследованиями в реальном времени; они должны проводиться на достаточном количестве партий, произведенных в соответствии с описанным производственным процессом, и на продукции, хранящейся в конечном контейнере(ах); эти тесты включают тесты на биологическую и физико-химическую стабильность.

Заключения должны содержать результаты анализов, обосновывающие предполагаемый срок годности при всех предполагаемых условиях хранения.

В случае продуктов, вводимых в корм, при необходимости также должна быть предоставлена ​​информация о сроке годности продукта на различных стадиях смешивания при смешивании в соответствии с рекомендуемыми инструкциями.

Если готовый продукт требует восстановления перед введением, для продукта, восстановленного в соответствии с рекомендациями, требуется подробная информация о предполагаемом сроке годности. Должны быть представлены данные, подтверждающие предполагаемый срок годности восстановленного продукта.

ЧАСТЬ 7. ТЕСТИРОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ

А. ВВЕДЕНИЕ

1. Испытания на безопасность должны показать потенциальные риски, связанные с иммунологическим ветеринарным лекарственным средством, которые могут возникнуть при предлагаемых условиях применения на животных: они должны оцениваться в отношении потенциальной пользы продукта.

Если иммунологические ветеринарные лекарственные средства состоят из живых организмов, особенно тех, которые могут выделяться вакцинированными животными, должен быть оценен потенциальный риск для невакцинированных животных того же или любого другого потенциально подверженного воздействию вида.

2. Сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны быть представлены в соответствии с требованиями раздела B ниже.

3. Государства-члены должны гарантировать, что лабораторные испытания проводятся в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики, изложенными в Директивах Совета 87/18/EEC и 88/320/EEC.

Б. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ

1. Испытания на безопасность проводятся на целевых видах.

2. Используемая доза должна соответствовать количеству продукта, рекомендованному к использованию и имеющему максимальный титр или эффективность, на которую подана заявка.

3. Образец, используемый для испытания на безопасность, должен быть отобран из партии или партий, произведенных в соответствии с производственным процессом, описанным в заявке на получение регистрационного удостоверения.

С. ЛАБОРАТОРНЫЕ ИСПЫТАНИЯ

1. Безопасность введения одной дозы

Иммунологический ветеринарный лекарственный препарат следует вводить в рекомендуемой дозе и каждым рекомендованным путем введения животным каждого вида и категории, для которых он предназначен, включая животных минимального возраста введения. Животных необходимо наблюдать и обследовать на наличие признаков системных и местных реакций. При необходимости эти исследования должны включать детальное посмертное макроскопическое и микроскопическое исследование места инъекции. Другие объективные критерии должны быть записаны, например, ректальная температура и результаты измерений.

За животными следует наблюдать и обследовать до тех пор, пока реакции не перестанут ожидаться, но во всех случаях период наблюдения и обследования должен составлять не менее 14 дней после введения.

2. Безопасность однократного приема передозировки

Передозировку иммунологического ветеринарного лекарственного препарата назначают каждым рекомендованным путем введения животным наиболее чувствительных категорий целевых видов. Животных необходимо наблюдать и обследовать на наличие признаков системных и местных реакций. Другие объективные критерии должны быть записаны, например, ректальная температура и результаты измерений.

За животными следует наблюдать и исследовать в течение не менее 14 дней после введения.

3. Безопасность повторного введения одной дозы.

Может потребоваться повторное введение одной дозы для выявления каких-либо побочных эффектов, вызванных таким введением. Эти тесты должны проводиться на наиболее чувствительных категориях целевых видов с использованием рекомендованного пути введения.

Животных следует наблюдать и обследовать в течение не менее 14 дней после последнего введения на наличие признаков системных и местных реакций. Другие объективные критерии должны быть записаны, например, ректальная температура и результаты измерений.

4. Исследование репродуктивной функции

Исследование репродуктивных функций следует рассматривать, когда данные свидетельствуют о том, что исходный материал, из которого получен продукт, может быть потенциальным фактором риска. Репродуктивную функцию мужчин, а также небеременных и беременных женщин следует исследовать при применении рекомендованной дозы и при каждом из рекомендуемых путей введения. Кроме того, должны быть изучены вредные воздействия на потомство, а также тератогенные и абортивные эффекты.

Эти исследования могут составлять часть исследований безопасности, описанных в пункте 1 выше.

5. Исследование иммунологических функций.

Если иммунологический ветеринарный лекарственный препарат может отрицательно повлиять на иммунный ответ вакцинированного животного или его потомства, необходимо провести соответствующие тесты на иммунологические функции.

6. Особые требования к живым вакцинам:

6.1. Распространение вакцинного штамма

Распространение вакцинного штамма от вакцинированных к невакцинированным целевым животным должно быть исследовано с использованием рекомендованного пути введения, который с наибольшей вероятностью приведет к распространению. Кроме того, может возникнуть необходимость изучить распространение инфекции на нецелевые виды, которые могут быть высокочувствительны к живому вакцинному штамму.

6.2. Распространение у вакцинированных животных

Фекалии, моча, молоко, яйца, выделения из полости рта, носа и другие выделения должны быть проверены на наличие микроорганизма. Кроме того, могут потребоваться исследования распространения вакцинного штамма в организме, при этом особое внимание будет уделено участкам предрасположенности к репликации организма. В случае живых вакцин против хорошо известных зоонозных болезней сельскохозяйственных животных необходимо провести такие исследования.

6.3. Возврат к вирулентности аттенуированных вакцин

Возврат вирулентности должен быть исследован с использованием материала из уровня пассажа, который наименее ослаблен между мастер-семенем и конечным продуктом. Первоначальную вакцинацию следует проводить рекомендованным путем введения, который с наибольшей вероятностью приведет к возврату вирулентности. Необходимо провести не менее пяти серийных пассажей через животных целевого вида. Если это технически невозможно из-за неспособности организма адекватно размножаться, на целевых видах должно быть проведено как можно больше пассажей. При необходимости можно проводить размножение организма in vitro между пассажами in vivo. Пассажи следует осуществлять путем введения, который с наибольшей вероятностью приведет к возврату вирулентности.

6.4. Биологические свойства вакцинного штамма

Могут потребоваться другие тесты для максимально точного определения внутренних биологических свойств вакцинного штамма (например, нейротропизма).

6.5. Рекомбинация или геномная реассортация штаммов

Должна быть обсуждена вероятность рекомбинации или геномной реассортации с полевыми или другими штаммами.

7. Исследование остатков

Для иммунологических ветеринарных лекарственных средств обычно нет необходимости проводить исследование остатков. Однако если при производстве иммунологических ветеринарных лекарственных средств используются адъюванты и/или консерванты, необходимо учитывать возможность остатка каких-либо остатков в пищевых продуктах. При необходимости, влияние таких остатков должно быть исследовано. Более того, в случае живых вакцин против зоонозных заболеваний в дополнение к исследованиям, описанным в пункте 6.2 выше, может потребоваться определение остатков в месте инъекции.

Должно быть сделано предложение о периоде отмены, и его адекватность должна быть обсуждена в связи с любыми проведенными исследованиями остатков.

8. Взаимодействие

Любые известные взаимодействия с другими продуктами должны быть указаны.

D. ПОЛЕВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Если это не обосновано, результаты лабораторных исследований должны быть дополнены подтверждающими данными полевых исследований.

Е. ЭКОТОКСИЧНОСТЬ

Целью исследования экотоксичности иммунологического ветеринарного лекарственного препарата является оценка потенциальных вредных последствий, которые использование продукта может оказать на окружающую среду, и определение любых мер предосторожности, которые могут быть необходимы для снижения таких рисков.

Оценка экотоксичности является обязательной для любой заявки на получение регистрационного удостоверения на иммунологический ветеринарный лекарственный препарат, за исключением заявок, поданных в соответствии с пунктом 10 статьи 5, второй абзац Директивы 81/851/ЕЕС.

Эта оценка обычно проводится в два этапа.

Всегда должен проводиться первый этап оценки: исследователь должен оценить потенциальную степень воздействия продукта, его активных ингредиентов или соответствующих метаболитов на окружающую среду, принимая во внимание:

- целевые виды и предлагаемая схема использования (например, массовое лечение или индивидуальное лечение животных),

- метод применения, в частности, вероятная степень попадания продукта непосредственно в окружающую среду,

- возможное выделение продукта, его активных ингредиентов или соответствующих метаболитов в окружающую среду обработанными животными, сохранение таких выделений,

- утилизация неиспользованного или отработанного продукта.

Если выводы первого этапа указывают на потенциальное воздействие продукта на окружающую среду, заявитель должен перейти ко второму этапу и оценить потенциальную экотоксичность продукта. Для этой цели он должен учитывать степень и продолжительность воздействия продукта на окружающую среду, а также информацию о физико-химических, фармакологических и/или токсикологических свойствах соединения, полученную в ходе проведения других тестов и испытаний, требуемых настоящей Директивы. При необходимости должны быть проведены дальнейшие исследования воздействия продукта (почва, вода, воздух, водные системы, нецелевые организмы).

Эти дальнейшие исследования должны проводиться в соответствии с протоколами испытаний, изложенными в Приложении V к Директиве Совета 67/548/ЕЕС от 27 июня 1967 г. о сближении законов, правил и административных положений, касающихся классификации, упаковки и маркировки опасных веществ. вещества (¹), с последними поправками, внесенными Директивой Комиссии 91/632/EEC (²), или если конечная точка не охвачена должным образом этими протоколами, в соответствии с другими международно признанными протоколами по иммунологическим ветеринарным лекарственным препаратам и/или активные вещества и/или выводимые метаболиты в зависимости от обстоятельств. Количество и виды испытаний, а также критерии их оценки зависят от уровня научных знаний на момент подачи заявки.

ЧАСТЬ 8. ИСПЫТАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ

А. ВВЕДЕНИЕ

1. Целью исследований, описанных в настоящей части, является демонстрация или подтверждение эффективности иммунологического ветеринарного лекарственного препарата. Все претензии заявителя в отношении (¹) ОЖ № 196, 16.8.1967, с. 1.

(²) ОЖ № 338, 10.12.1991, с. 23.

свойства, эффекты и использование продукта должны быть полностью подтверждены результатами конкретных испытаний, указанными в заявке на получение регистрационного удостоверения.

2. Сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны быть представлены в соответствии с положениями ниже.

3. Все ветеринарные клинические исследования должны проводиться в соответствии с тщательно продуманным подробным протоколом исследования, который должен быть зафиксирован в письменной форме до начала исследования. Благополучие экспериментальных животных подлежит ветеринарному надзору и должно полностью учитываться при разработке любого протокола исследования и на протяжении всего проведения исследования.

Должны быть необходимы заранее установленные систематические письменные процедуры для организации, проведения, сбора данных, документирования и проверки клинических исследований.

4. Перед началом любого исследования должно быть получено и документально подтверждено информированное согласие владельца животных, которые будут использоваться в исследовании. В частности, владелец животного должен быть проинформирован в письменной форме о последствиях участия в исследовании для последующей утилизации пролеченных животных или изъятия пищевых продуктов у пролеченных животных. Копия этого уведомления, подписанная и датированная владельцем животного, должна быть включена в документацию исследования.

5. Если исследование не проводится по слепому плану, положения статей 43–47 Директивы 81/851/ЕЕС применяются по аналогии к маркировке составов, предназначенных для использования в ветеринарных клинических исследованиях. Во всех случаях слова «только для использования в ветеринарных клинических исследованиях» должны быть заметными и несмываемыми на этикетке.

Б. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ

1. Выбор вакцинных штаммов должен быть обоснован эпизоологическими данными.

2. Исследования эффективности, проводимые в лаборатории, должны быть контролируемыми, включая необработанных контрольных животных.

Как правило, эти исследования должны подкрепляться испытаниями, проводимыми в полевых условиях, включая необработанных контрольных животных.

Все испытания должны быть описаны достаточно подробно, чтобы их можно было воспроизвести в контрольных испытаниях, проводимых по запросу компетентных органов. Исследователь должен продемонстрировать обоснованность всех задействованных методов. Все результаты должны быть представлены как можно точнее.

Обо всех полученных результатах, как благоприятных, так и неблагоприятных, следует сообщать.

3. Эффективность иммунологического ветеринарного лекарственного препарата должна быть продемонстрирована для каждой категории каждого целевого вида, рекомендованного для вакцинации, при каждом рекомендуемом пути введения и с использованием предлагаемой схемы введения. Влияние пассивно приобретенных и материнских антител на эффективность вакцины должно быть адекватно оценено. Любые утверждения относительно начала и продолжительности защиты должны быть подтверждены данными испытаний.

4. Должна быть доказана эффективность каждого из компонентов поливалентных и комбинированных иммунологических ветеринарных лекарственных средств. Если продукт рекомендован для применения в сочетании с другим ветеринарным лекарственным средством или одновременно с ним, должна быть подтверждена их совместимость.

5. Всякий раз, когда продукт является частью схемы вакцинации, рекомендованной заявителем, должен быть продемонстрирован прайминг или бустерный эффект или вклад продукта в эффективность схемы в целом.

6. Используемая доза должна соответствовать количеству продукта, рекомендованному для использования и содержать минимальный титр или эффективность, на которые подана заявка.

7. Образцы, используемые для испытаний эффективности, должны быть отобраны из партии или партий, произведенных в соответствии с производственным процессом, описанным в заявке на получение регистрационного удостоверения.

8. Для диагностических иммунологических ветеринарных лекарственных средств, вводимых животным, заявитель указывает, как следует интерпретировать реакции на препарат.

C. ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. В принципе, демонстрация эффективности должна проводиться в хорошо контролируемых лабораторных условиях путем заражения после введения иммунологического ветеринарного лекарственного препарата целевому животному в рекомендуемых условиях применения. Насколько это возможно, условия, при которых проводится заражение, должны имитировать естественные условия заражения, например, в отношении количества заражающего организма и пути введения заражения.

2. По возможности должен быть указан и документирован иммунный механизм (клеточно-опосредованный/гуморальный, местные/общие классы иммуноглобулинов), который инициируется после введения иммунологического ветеринарного лекарственного препарата целевым животным рекомендуемым путем введения.

D. ПОЛЕВЫЕ ИСПЫТАНИЯ

1. Если не обосновано, результаты лабораторных испытаний должны быть дополнены данными полевых испытаний.

2. Если лабораторные испытания не могут подтвердить эффективность, допускается проведение только полевых испытаний.

ЧАСТЬ 9. СВЕДЕНИЯ И ДОКУМЕНТЫ, КАСАЮЩИЕСЯ ИСПЫТАНИЙ БЕЗОПАСНОСТИ И ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

А. ВВЕДЕНИЕ

Как и любая научная работа, досье исследований безопасности и эффективности должно включать введение, определяющее тему и указывающее проведенные испытания в соответствии с частями 7 и 8, а также резюме со ссылками на опубликованную литературу. Пропуск любых тестов или испытаний, перечисленных в Частях 7 и 8, должен быть указан и обсужден.

Б. ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для всех исследований должно быть предусмотрено следующее:

1. резюме;

2. наименование организации, проводившей исследования;

3. подробный протокол эксперимента с описанием использованных методов, аппаратуры и материалов, такими подробностями, как вид, порода или порода животных, категории животных, место их получения, их идентификация и количество, условия, в которых они содержались. и скармливались (указывая, среди прочего, были ли они свободны от каких-либо определенных патогенов и/или определенных антител, природу и количество любых добавок, содержащихся в кормах), дозу, путь, график и даты введения, описание использованных статистических методов. ;

4. в случае контрольных животных, получали ли они плацебо или не получали никакого лечения;

5. все общие и индивидуальные наблюдения и полученные результаты (со средними значениями и стандартными отклонениями), как благоприятные, так и неблагоприятные. Данные должны быть описаны достаточно подробно, чтобы обеспечить возможность критической оценки результатов независимо от их интерпретации автором. Исходные данные должны быть представлены в табличной форме. В целях пояснения и иллюстрации результаты могут сопровождаться репродукциями записей, микрофотографий и т. д.;

6. характер, частота и продолжительность наблюдаемых побочных эффектов;

7. количество животных, досрочно выведенных из исследований, и причины такого вывода;

8. статистический анализ результатов, если это требуется программой испытаний, и дисперсии данных;

9. возникновение и течение любого интеркуррентного заболевания;

10. все сведения о лекарственных препаратах (кроме исследуемого препарата), прием которых был необходим в ходе исследования;

11. объективное обсуждение полученных результатов, приводящее к выводам о безопасности и эффективности препарата.

C. ПОЛЕВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Подробности, касающиеся полевых исследований, должны быть достаточно подробными, чтобы можно было вынести объективное суждение. Они должны включать следующее:

1. резюме;

2. имя, адрес, должность и квалификация ответственного следователя;

3. место и дата введения, имя и адрес владельца животного(ов);

4. подробности протокола исследования с описанием использованных методов, аппаратуры и материалов, такие сведения, как путь введения, схема введения, доза, категории животных, продолжительность наблюдения, серологический ответ и другие исследования, проведенные на животных после введения;

5. в случае контрольных животных, получали ли они плацебо или не получали никакого лечения;

6. идентификация обработанных и контрольных животных (коллективных или индивидуальных, в зависимости от обстоятельств), таких как вид, порода или линия, возраст, вес, пол, физиологический статус;

7. краткое описание метода выращивания и кормления с указанием характера и количества любых добавок, содержащихся в кормах;

8. все подробности наблюдений, показателей и результатов (со средними значениями и стандартным отклонением); индивидуальные данные указываются при проведении испытаний и измерений на физических лицах;

9. все наблюдения и результаты исследований, как положительные, так и отрицательные, с полным изложением наблюдений и результатов объективных тестов деятельности, необходимых для оценки продукта; должны быть указаны используемые методы и объяснена значимость любых отклонений в результатах;

10. влияние на продуктивность животных (например, яйценоскость, надои молока, репродуктивные способности);

11. количество животных, досрочно выведенных из исследований, и причины такого вывода;

12. характер, частота и продолжительность наблюдаемых побочных эффектов;

13. возникновение и течение любого интеркуррентного заболевания;

14. все сведения о лекарственных препаратах (кроме исследуемого препарата), которые вводились до или одновременно с исследуемым препаратом или в течение периода наблюдения; подробности любых наблюдаемых взаимодействий;

15. объективное обсуждение полученных результатов, приводящее к выводам о безопасности и эффективности препарата.

D. ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

Должны быть даны общие заключения по всем результатам испытаний и испытаний, проведенных в соответствии с частями 7 и 8. Они должны содержать объективное обсуждение всех полученных результатов и привести к заключению о безопасности и эффективности иммунологического ветеринарного лекарственного препарата.

Е. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЕ ССЫЛКИ

Библиографические ссылки, указанные в резюме, упомянутом в пункте А, должны быть перечислены подробно.