Директива Комиссии 94/40/EC от 22 июля 1994 г., вносящая поправки в Директиву Совета 87/153/EEC, устанавливающую руководящие принципы оценки добавок в кормах для животных.

ДИРЕКТИВА КОМИССИИ 94/40/EC от 22 июля 1994 г., вносящая поправки в Директиву Совета 87/153/EEC, устанавливающую руководящие принципы оценки добавок в кормах для животных

КОМИССИЯ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского сообщества,

Принимая во внимание Директиву Совета 70/524/EEC от 23 ноября 1970 г. о добавках в кормах (1) с последними поправками, внесенными Директивой Комиссии 94/17/EC (2), и в частности ее Статью 9 (2),

Принимая во внимание, что Директива Совета 70/524/EEC предусматривает руководящие принципы оценки добавок в кормах для животных, впоследствии принятые Директивой Совета 87/153/EEC (3) и любыми поправками к ней в свете достижений научных и технических знаний;

Принимая во внимание, что эти руководящие принципы должны быть дополнены установлением критериев рассмотрения запросов на получение разрешения на использование ферментов и микроорганизмов в качестве кормовых добавок;

Принимая во внимание, что в соответствии с положениями Директивы Совета 93/114/EC (4) необходимо включить в процедуру Сообщества для разрешения добавок требования Директивы Совета 90/220/EEC от 23 апреля 1990 г. о преднамеренном выпуске в окружающая среда генетически модифицированных организмов (5) с поправками, внесенными Директивой Комиссии 94/15/EC (6) для конкретной оценки экологического риска, чтобы они могли быть применимы ко всем добавкам, содержащим или состоящим из генетически модифицированных организмов; поскольку, как следствие, целесообразно внести поправки в Директиву 87/153/ЕЕС, чтобы соответствовать требованиям Директивы 90/220/ЕЕС;

Принимая во внимание, что, поскольку были внесены многочисленные поправки, представляется полезным объединить руководящие принципы в Приложении к настоящей Директиве;

Поскольку меры, предусмотренные настоящей Директивой, соответствуют мнению Постоянного комитета по кормам,

ПРИНЯЛ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

Приложение к Директиве 87/153/EEC настоящим заменяется Приложением к настоящей Директиве.

Статья 2

Государства-члены должны ввести в действие законы, правила или административные положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, не позднее 1 октября 1994 г. Они должны немедленно проинформировать об этом Комиссию.

Когда государства-члены ЕС принимают эти положения, они должны содержать ссылку на настоящую Директиву или сопровождаться такой ссылкой во время их официальной публикации. Порядок такой ссылки должен быть принят государствами-членами.

Статья 3

Настоящая Директива вступает в силу на двадцатый день после ее публикации в Официальном журнале Европейских сообществ.

Совершено в Брюсселе 22 июля 1994 года.

Для Комиссии

Рене ШТАЙХЕН

Член Комиссии

(1) ОЖ № L 270, 14.12.1970, с. 1.

(2) ОЖ № L 105, 26.4.1994, с. 19.

(3) ОЖ № L 64, 7.3.1987, с. 19.

(4) ОЖ № L 334, 31.12.1993, с. 24.

(5) ОЖ № L 117, 8.5.1990, с. пятнадцать.

(6) ОЖ № L 103, 22.4.1994, с. двадцать.

ПРИЛОЖЕНИЕ

РУКОВОДСТВО ПО ОЦЕНКЕ ДОБАВОК В КОРМОВАХ. ОБЩИЕ АСПЕКТЫ Настоящее руководство предназначено в качестве руководства для составления досье на вещества и препараты, подаваемые на регистрацию в качестве добавок в кормах. Эти досье должны позволять проводить оценку добавок на основе современного уровня знаний и обеспечивать их соответствие основополагающим принципам, установленным для их допуска, которые являются предметом положений статьи 7 (2). Директивы 70/524/ЕЕС.

Могут потребоваться все исследования, описанные в настоящих рекомендациях, и при необходимости будет запрошена дополнительная информация. По общему правилу должны быть проведены исследования по установлению идентичности, условий применения, физико-химических свойств, методов определения и эффективности добавки, а также ее метаболизма, биологического и токсикологического воздействия на целевые виды. Если добавка предназначена для категории животных, принадлежащих к определенному виду, данные исследования должны проводиться на этой целевой категории. Исследования, необходимые для оценки рисков для здоровья человека или окружающей среды, будут существенно зависеть от природы добавки и обстоятельств ее использования. В этом отношении не существует строгих правил.

Не всегда может быть необходимо подвергать добавки, предназначенные исключительно для кормов для домашних животных, столь же исчерпывающей программе испытаний на хроническую токсичность, мутагенность и канцерогенность, как это требуется для добавок, предназначенных для кормления домашнего скота, из которых получены продукты для потребления человеком. Для определения хронической токсичности обычно достаточно исследований на двух целевых видах или на одном целевом виде и крысах в течение одного года. От исследований мутагенеза и канцерогенеза обычно можно отказаться, если химический состав, практический опыт или другие соображения не указывают на вероятность изменений. Можно обойтись без анализа остатков у домашних животных.

Знание метаболизма добавки в продуктивном животноводстве, а также ее остатков и их биодоступности имеет важное значение. В частности, он должен позволять проводить масштабные токсикологические исследования на лабораторных животных, чтобы оценить риски для потребителя, если таковые имеются, которые будут определены. Эта оценка не может быть основана исключительно на данных, ограничивающихся определением прямого воздействия добавок на лабораторных животных. Последний не предоставляет конкретной информации о фактическом воздействии остатков, образующихся в результате метаболизма у видов, для которых добавка предназначена.

Любая заявка на получение разрешения на добавку или новое использование добавки должна сопровождаться досье, которое должно включать подробные отчеты, представленные в порядке и с нумерацией, предложенной в настоящих руководящих принципах. Должны быть указаны причины отсутствия в досье любых данных, предусмотренных настоящими рекомендациями. К отчетам об экспериментах должны прилагаться публикации, на которые делается ссылка. Отчеты об экспериментах должны содержать план, номер ссылки, дату начала и окончания эксперимента, подробное описание испытаний, результатов и их анализа, а также наименование. , адрес и подпись лица, ответственного за исследование. Каждая партия кормов, используемых в экспериментальных исследованиях на животных, должна быть проанализирована на концентрацию соответствующих активных веществ соответствующим методом и предоставлен отчет о результатах анализа. В отчете также должны быть указаны индивидуальные дозы, определенные в каждом экспериментальном исследовании, соответствующие даты, имя, адрес и подпись лица, ответственного за контроль. Кроме того, сертификат, выданный лабораторией или лабораториями, в которых проводились эксперименты, о том, что испытания проводились в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики в соответствии с Директивой Совета 87/18/ЕЕС о гармонизации законов, К отчету должны быть приложены правила и административные положения, касающиеся применения принципов надлежащей лабораторной практики и проверки их применения для испытаний химических веществ (1).

Определение физико-химических, токсикологических и экотоксикологических свойств должно проводиться в соответствии с методами, установленными Директивой Совета 67/548/ЕЕС о сближении законов, правил и административных положений, касающихся классификации, упаковки и маркировки опасных веществ ( 2), с последними поправками, внесенными Директивой Комиссии 93/105/EC (3), или методами, признанными научными организациями на международном уровне. Использование других методов должно быть обосновано.

Каждое досье должно содержать адекватное резюме. Досье на антибиотики, кокцидиостатики и другие лекарственные вещества, стимуляторы роста, микроорганизмы и/или ферментные препараты должны сопровождаться частной статьей, соответствующей образцу, представленному в разделе V, позволяющей идентифицировать и охарактеризовать соответствующую добавку в соответствии с Статья 8 (1) Директивы 70/524/EEC.

Термин «добавка», используемый в настоящих рекомендациях, относится к активным веществам или препаратам, содержащим активные вещества в том состоянии, в котором они будут включены в премиксы и корма. Активное вещество может представлять собой химически определенное вещество, микроорганизм или ферментный препарат.

В настоящих рекомендациях выражение «Химически определенные вещества» означает химические вещества, для которых химическое название согласовано в соответствии с номенклатурой ИЮПАК.

Комиссия должна быть уведомлена в разумный срок государством-членом, направившим ей досье, о любых изменениях в процессе производства или составе добавки, ее области применения или условиях ее использования. Это может потребовать представления документации, подходящей для новой оценки. Эти требования будут особенно необходимы для продуктов, полученных из микроорганизмов, генетические характеристики которых модифицированы или которые возникают в результате естественных мутантов.

СОДЕРЖАНИЕ РАЗДЕЛ I: Краткое изложение данных в досье РАЗДЕЛ II: Идентификация, характеристика и условия использования добавки. Методы контроля РАЗДЕЛ III: Исследования эффективности добавки 1. Исследования, касающиеся улучшения характеристик кормов 2. Исследования о влиянии добавок на животноводство 3. Исследования качества животноводческой продукции РАЗДЕЛ IV: Исследования безопасности использования добавки 1. Исследования целевых видов 1.1. Токсикологические исследования добавки 1.2. Микробиологические исследования добавки 1.3. Исследование метаболизма и остатков 2. Исследования выделяемых остатков 3. Исследования на лабораторных животных РАЗДЕЛ V: Форма монографии РАЗДЕЛ I КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ДАННЫХ В ДОСЬЕ РАЗДЕЛ II ИДЕНТИЧНОСТЬ, ХАРАКТЕРИСТИКА И УСЛОВИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АДДИТИВНЫХ МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ 1. Идентичность добавки

1.1. Предлагаемое фирменное наименование (я)

1.2. Тип добавки в зависимости от ее основной функции

1.3. Качественный и количественный состав (действующее вещество, другие компоненты, примеси)

1.4. Физическое состояние, размер частиц

1,5. Производственный процесс, включая любые конкретные процедуры обработки

N.B.: Если действующее вещество представляет собой смесь активных компонентов, каждый из которых четко определен, основные компоненты должны быть описаны отдельно и указаны пропорции в смеси.

2. Характеристики действующего вещества.

2.1. Для веществ с определенным химическим составом: родовое название, химическое название по номенклатуре Юпак, другие родовые международные названия и сокращения. Номер химической реферативной службы (CAS).

Для микроорганизмов: название и таксономическое описание по международным номенклатурным кодам. Также можно использовать другие международно признанные руководства по классификации (4).

Для ферментных препаратов: название в соответствии с основной ферментативной активностью, как описано IUB/Iupac. Einecs и номер CAS.

2.2. Формула, эмпирическая и структурная, и молекулярная масса. Качественный и количественный состав основных компонентов, если действующее вещество является продуктом ферментации.

Для микроорганизмов: название и место сбора культур, если возможно, в коллекции ЕС, где депонирован штамм, а также номер депонатора, генетическая модификация и все соответствующие свойства для его идентификации. Кроме того, происхождение, соответствующие морфологические и физиологические характеристики, стадии развития, соответствующие факторы, которые могут быть вовлечены в его биологическую активность (в качестве добавки), и другие генетические данные для идентификации. Количество колониеобразующих единиц (КОЕ) на грамм.

Для ферментных препаратов: биологическое происхождение (в случае микробного происхождения: название и место сбора культур, если возможно, в коллекции ЕС, где депонирован штамм, номер депонатора, генетическая модификация и все соответствующие свойства для его идентификации, включая генетические данные) , деятельность по получению соответствующих химически чистых модельных субстратов и других физико-химических характеристик.

2.3. Степень чистоты

Качественный и количественный состав примесей.

Для микроорганизмов: генетическая стабильность и чистота культивируемых штаммов.

Для ферментных препаратов:

- чистота путем проверки уровня загрязняющих микроорганизмов, тяжелых металлов, отсутствия токсинов, выделенных из исходного организма (например, микотоксинов), что подтверждается подходящим методом;

- отсутствие противомикробной активности при уровне концентрации в корме, определяемом подходящим методом;

- состав неферментативных компонентов (в частности, Total Organic Solids TOS (5)).

2.4. Соответствующие свойства

Для химически определенных веществ: электростатические свойства, температура плавления, температура кипения, температура разложения, плотность, давление паров, растворимость в воде и органических растворителях, масс-спектры и спектры поглощения, а также любые другие соответствующие физические свойства.

Для микроорганизмов: свойства, имеющие значение для идентификации и предполагаемого использования (например, вегетативная или спорулированная форма, КОЕ на г).

Для ферментных препаратов: оптимальный pH (значение(я), оптимальная температура(я) и другие соответствующие свойства).

2.5. Производство, процессы очистки и используемые среды

Изменение состава партий в процессе производства.

3. Физико-химические, технологические и биологические свойства добавки.

3.1. Стабильность (для микроорганизмов: потеря биологической активности, например, жизнеспособности) при воздействии таких условий окружающей среды, как свет, температура, pH, влага и кислород. Срок годности.

3.2. Стабильность (для микроорганизмов: потеря биологической активности, например жизнеспособности) при приготовлении премиксов и кормов, в частности устойчивость к теплу, давлению и влаге. Возможные продукты разложения.

3.3. Стабильность (для микроорганизмов: потеря биологической активности, например, жизнеспособности) при хранении премиксов и кормов в определенных условиях. Срок годности.

Для ферментных препаратов: Подробная информация о наличии неожиданных продуктов реакции, образующихся в результате ферментативных или химических реакций ферментного препарата с компонентами корма или в результате разложения ферментного препарата во время хранения корма.

3.4. Другие соответствующие физико-химические, технологические или биологические свойства, такие как способность получать гомогенные смеси в премиксах и кормах, пылеобразующие свойства, а также для микроорганизмов и/или ферментных препаратов, оценка устойчивости к разложению или утрате биологической активности в пищеварительном тракте. или с помощью систем моделирования in vitro.

3.5. Физико-химическая или биологическая несовместимость или взаимодействие (например, с кормами, другими одобренными добавками или с лекарственными средствами).

4. Условия использования добавки

4.1. Предлагаемое использование в питании животных (например, вид и категория животных, тип корма, период введения и период отмены).

4.2. Противопоказания

4.3. Предлагаемая дозировка премиксов и кормов выражается как:

- процентное содержание активного вещества по массе для премиксов и в мг/кг для кормов, в случае веществ с определенным химическим составом,

- соответствующие единицы биологической активности, такие как КОЕ на грамм продукта для микроорганизмов или соответствующие единицы активности для ферментных препаратов.

4.4. Другие известные области применения активного вещества или препарата (например, в пищевых продуктах, медицине или ветеринарии, сельском хозяйстве и промышленности). Для каждого применения укажите фирменные наименования, показания и противопоказания.

4.5. При необходимости меры по предотвращению рисков и средства защиты при производстве и обращении.

5. Методы контроля

5.1. Описание методов, используемых для определения критериев, перечисленных в пунктах 1.3., 2.3., 2.4., 2.5., 3.1., 3.2., 3.3., 3.4. и 4.3.

5.2. Описание качественных и количественных аналитических методов текущего контроля добавки в премиксах и кормах.

5.3. Описание качественных и количественных аналитических методов определения остатков добавок в продуктах животноводства.

Н.Б. Указанные методы и результаты должны сопровождаться информацией о процентном извлечении, специфичности, чувствительности, пределах обнаружения, возможных помехах, воспроизводимости и используемом методе отбора проб. Должны быть доступны эталонные стандарты препарата и действующего вещества.

В случае микроорганизмов укажите методы обнаружения, подсчета, идентификации и соответствующие рынки.

РАЗДЕЛ III ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДОБАВКИ 1. Исследования, касающиеся улучшения характеристик кормов

Эти исследования касаются технологических добавок, таких как антиоксиданты, консерванты, связующие, эмульгаторы, стабилизаторы, гелеобразователи и т. д., которые предназначены для улучшения или стабилизации характеристик премиксов и кормов. Некоторые микроорганизмы и/или ферментные препараты также могут рассматриваться как технологические добавки, если они улучшают соответствующие характеристики кормов.

Доказательства эффективности добавки должны быть предоставлены с помощью соответствующих критериев в предполагаемых условиях использования по сравнению с кормами отрицательного контроля и, возможно, кормами, содержащими технологические добавки известной эффективности.

Точная природа исследованных активных веществ, препаратов, премиксов и кормов, номер партии, концентрация активных веществ в премиксах и кормах, условия испытаний (например, температура и влажность), а также даты и продолжительность испытаний. для каждого эксперимента должны быть указаны неблагоприятные и отрицательные эффекты, возникшие в ходе испытаний.

2. Исследования влияния добавок на животноводство.

Эти исследования касаются зоотехнических добавок, влияющих на животноводство. Следующие исследования, включая взаимосвязь «доза/реакция», должны быть проведены для каждого целевого вида в сравнении с группами отрицательного контроля и, возможно, с группами, получающими корма, содержащие добавки с известной эффективностью.

Если действующее вещество представляет собой смесь активных компонентов, наличие каждого компонента должно быть обосновано.

2.1. Для кокцидиостатиков и других лекарственных веществ важное значение следует в первую очередь придавать доказательствам их специфического действия и, в частности, профилактических свойств (например, заболеваемость, количество ооцист и степень поражения). Может быть добавлена ​​информация о влиянии на эффективность кормления, рост животных, товарное количество и качество продукции животноводства.

2.2. Для других зоотехнических добавок (включая, при необходимости, микроорганизмы и/или ферментные препараты) должна быть предоставлена ​​информация о влиянии на: питательную эффективность, рост животных, характеристики и продуктивность животноводческой продукции, благополучие животных и другие параметры, оказывающие положительное влияние на животноводство.

2.3. Условия эксперимента

Проведенное испытание должно быть подробно описано, а результаты представлены индивидуально. Должны быть представлены статистические оценки и использованные методы. Необходимо предоставить следующие данные:

2.3.1. Вид, порода, возраст и пол животных, порядок идентификации.

2.3.2. Количество опытных и контрольных групп, количество животных в каждой группе. Количество животных обоих полов должно быть достаточным для статистических целей.

2.3.3. Концентрация действующего вещества (и, в соответствующих случаях, веществ, используемых для сравнительных целей) в кормах устанавливается путем контрольного анализа с использованием соответствующего признанного метода. Справочный номер партии. Пищевая ценность рациона по качеству и количеству.

2.3.4. Место проведения каждого эксперимента. Здоровье животных, физиологические условия, условия кормления и выращивания, обычно практикуемые в Сообществе. Контроль корма и меры, принимаемые во избежание заражения контрольных групп во время эксперимента (особенно микроорганизмами в результате перекрестного загрязнения корма микроорганизмами).

2.3.5. Дата и точная продолжительность тестирования. Дата и характер проведенных исследований.

2.3.6. Неблагоприятные эффекты и другие происшествия, произошедшие в ходе эксперимента и время их появления.

3. Исследования качества продукции животноводства.

Исследования органолептических, пищевых, гигиенических и технологических качеств продукции от животных, скармливаемых кормами, содержащими добавку.

РАЗДЕЛ IV ИССЛЕДОВАНИЯ, КАСАЮЩИЕСЯ БЕЗОПАСНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДОБАВКИ Исследования, описанные в этом разделе, предназначены для оценки:

- безопасность использования добавки у целевых видов,

- от рисков при вдыхании, другом контакте со слизистыми оболочками, глазами или кожей для лиц, которые могут иметь дело с добавкой как таковой или включенной в премиксы или корма,

- риски для потребителя, которые могут возникнуть в результате употребления пищевых продуктов, содержащих остатки добавки или ее метаболитов,

- риски загрязнения или сохранения в окружающей среде самой добавки или продуктов, полученных из добавки и выделяемых животными,

- возможные риски для нецелевых видов.

Эти исследования потребуются полностью или частично в зависимости от природы добавки и условий предполагаемого ее применения.

В качестве общего принципа микроорганизмы и/или ферментные препараты должны быть или получены из микроорганизмов, которые являются непатогенными и нетоксигенными для целевых видов и людей в ожидаемых условиях использования.

В случае микроорганизмов и/или ферментных препаратов необходимо провести соответствующие испытания на безопасность, если не предоставлена ​​другая удовлетворительная документация по безопасности использования. В отношении микроорганизмов необходимо провести как минимум тест на толерантность целевых видов.

В принципе, токсикологические испытания ферментов, полученных из съедобных частей животных или растений, не требуются; если такие продукты обычно не считаются нормальной частью используемого рациона, могут потребоваться некоторые токсикологические исследования.

Если действующее вещество имеет химический состав, знание его метаболизма у различных целевых видов, а также состава и биодоступности тканевых остатков будет иметь важное значение для определения объема исследований на лабораторных животных для оценки рисков для потребителя. . Кроме того, знание состава, а также физико-химических и биологических свойств выделяемых остатков добавки будет необходимо для определения объема исследований, необходимых для оценки риска загрязнения или стойкости в окружающей среде.

1. Исследования целевых видов

1.1. Токсикологические исследования добавки

Тесты на толерантность

Изучение биологического, токсикологического, макроскопического и гистологического действия. Определение запаса безопасности между максимальным предлагаемым уровнем дозы и уровнем, приводящим к неблагоприятным последствиям. Может оказаться достаточным указать минимальное или приблизительное значение этого запаса, если можно продемонстрировать, что уровень, приводящий к неблагоприятным последствиям, значительно превышает максимальный предлагаемый уровень дозы.

1.2. Микробиологические исследования добавки

1.2.1. Если действующее вещество задано по химическому составу и обладает антимикробной активностью на уровне концентрации в корме, проводятся исследования антибактериального спектра действия добавки путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) на различных патогенных и непатогенных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмах. необходимо указать виды бактерий.

1.2.2. Исследования перекрестной устойчивости к терапевтическим антибиотикам путем определения MIL у мутантов, полученных in vitro, которые проявляют хромосомную устойчивость к добавке. В случае микроорганизмов, устойчивых к терапевтическим антибиотикам, следует указать генетическую основу этой устойчивости.

1.2.3. Тесты, позволяющие выяснить, способна ли добавка выбирать коэффициенты устойчивости. Эти испытания следует проводить в полевых условиях на тех видах животных, для которых в первую очередь предназначена добавка. Впоследствии следует определить, обладают ли обнаруженные R-факторы множественной устойчивостью и являются ли они трансмиссивными.

1.2.4. Испытания по определению действия добавки,

- на микрофлору пищеварительного тракта,

- на колонизацию пищеварительного тракта, если это микроорганизм или смесь нескольких штаммов микроорганизмов,

- на выделение или выделение патогенных микроорганизмов, если действующее вещество химически определено и обладает противомикробной активностью.

1.2.5. В случаях, когда действующее вещество проявляет противомикробное действие, следует провести полевые исследования для контроля процента бактерий, устойчивых к добавке. Их следует проводить через определенные промежутки времени до, во время и после (один месяц) использования добавки.

1.2.6. Если действующим веществом является микроорганизм, следует определить, устойчив ли он к антибиотикам.

1.2.7. Если действующее вещество (например, ферментные препараты) продуцируется микроорганизмом, следует определить уровень соответствующего жизнеспособного организма.

1.2.8. Если добавка содержит или состоит из генетически модифицированного организма в значении статьи 2 (1) и (2) Директивы Совета 90/220/EEC, должна быть предоставлена ​​следующая информация:

- Копия любого письменного согласия или согласия компетентных органов на преднамеренное высвобождение генетически модифицированных организмов для целей исследований и разработок в соответствии со статьей 6 (4) Директивы 90/220/ЕЕС и краткое изложение уведомления, как указано в Статья 9 Директивы 90/220/EEC в соответствии с моделью, установленной в Решении Совета 91/596/EEC (6);

- полный технический файл с информацией, требуемой в Приложении II Директивы 90/220/EEC, расширенный по мере необходимости, чтобы принять во внимание разнообразие мест использования добавки, включая информацию о данных и результатах, полученных в результате исследований и разработок, касающихся экосистемы, на которые может повлиять использование добавки, и оценка любых рисков для здоровья человека, здоровья животных и окружающей среды, связанных с ГМО, содержащимися в продукте, включая информацию, полученную на этапе исследований и разработок о воздействии релиза о здоровье человека и окружающей среде;

- условия размещения добавки на рынке, включая конкретные условия использования и обращения, а также предложение по маркировке и упаковке, которые должны включать как минимум требования, изложенные в Приложении III Директивы 90/220/EEC.

Если на основании какого-либо выпуска, уведомленного в соответствии с Частью B Директивы 90/220/EEC, или на основании существенных, обоснованных научных оснований, лицо, ответственное за досье, считает, что размещение на рынке или использование добавки не представляет собой риск для здоровья человека, здоровья животных и окружающей среды, он может предложить не соблюдать одно или несколько требований Приложения III B.

Должна быть включена информация о данных или результатах выбросов одного и того же ГМО или той же комбинации ГМО, ранее или в настоящее время уведомленных и/или осуществленных лицом, ответственным за досье, внутри или за пределами Сообщества.

Могут быть переданы и другие данные или результаты ранее представленных другими лицами уведомлений при условии, что последние дали на это письменное согласие.

1.3. Исследования метаболизма и остатков (7) (8) (Если действующее вещество указано по химическому составу).

1.3.1. Исследование обмена веществ,

- метаболический баланс: скорость и степень всасывания и выведения активного вещества,

- идентификация метаболических путей и основных метаболитов,

- распределение и выведение (с желчью, мочой, калом) метаболитов,

- при необходимости, влияние микрофлоры кишечника или рубца, энтерогепатического цикла, цекотрофии, на обмен веществ.

1.3.2. Аналитические исследования остатков: качественный и количественный состав остатков (действующее вещество, метаболиты) в различных пищевых продуктах животного происхождения при метаболическом равновесии и в практических условиях использования добавки.

1.3.3. Кинетическое исследование остатков (при многократном введении добавки по назначению): сохранение действующего вещества и основных метаболитов в различных органах и тканях после прекращения приема докорма.

1.3.4. Исследование биодоступности остатков в пищевых продуктах животного происхождения. (см. 3.7.).

1.3.5. Методы мониторинга: качественный и количественный метод определения, использованный в исследованиях, указанных в пунктах 1.3.1. до 1.3.4. с информацией о процентном извлечении, специфичности и пределах обнаружения. Методы определения остатков должны быть достаточно чувствительными, чтобы обеспечить обнаружение остатков на уровнях, которые токсикологически пренебрежимо малы.

2. Исследование выводимых остатков (если действующее вещество указано по химическому составу)

2.1. Характер и концентрация остатков добавки (действующее вещество, метаболиты) в выделениях.

2.2. Стойкость (период полураспада) и кинетика удаления этих остатков из навозной жижи, навоза и подстилки.

2.3. Влияние на метаногенез.

2.4. Деградация, стойкость (период полураспада) и кинетика выведения из почв (контрастные типы почв).

2.5. Воздействие на почвенную фауну и микробные процессы трансформации (например, разложение растительных и животных остатков).

2.6. Воздействие на наземные растения (например, прорастание семян, рост растений и поглощение растениями). Эти исследования следует проводить в контролируемых условиях и в полевых условиях с использованием различных видов растений.

2.7. Растворимость и стабильность в воде продуктов, полученных из добавки (действующее вещество, метаболиты).

2.8. Влияние на водную жизнь

2.8.1. Воздействие на флору (например, хлорелла).

2.8.2. Токсичность для беспозвоночных (например, Daphnia magna).

2.8.3. Токсичность для рыб (по крайней мере, два диких вида встречаются на территории Сообщества).

3. Исследования на лабораторных животных

Эти исследования должны проводиться с активным веществом и его основными метаболитами или продуктами, если последние также присутствуют в пищевых продуктах животного происхождения и являются биодоступными. Насколько это возможно, следует предпринять попытки отобрать лабораторных животных, которые, как можно ожидать, будут переваривать и метаболизировать добавку аналогично человеку или целевому виду.

Должны быть предоставлены полные подробные описания проведенных испытаний. Они должны охватывать виды и линии используемых животных, размер и количество тестовых и контрольных групп, уровни вводимых доз, состав рациона и результаты анализов корма, условия выращивания, точную продолжительность испытаний, даты. различных проведенных обследований и смертности. Должны быть даны полные данные о макроскопических и гистопатологических результатах у всех исследованных животных с указанием времени появления всех патологических поражений. Все результаты, включая статистическую оценку, должны быть представлены подробно.

3.1. Острая токсичность (не касается микроорганизмов)

3.1.1. Исследования острой пероральной токсичности необходимо проводить на двух видах животных (предпочтительно на одной крысе). Максимальная доза не должна превышать 2000 мг/кг массы тела. Следует сообщить о подробных наблюдениях за биологическими эффектами, наблюдаемыми в течение как минимум двух недель после приема внутрь. Эти исследования не актуальны для ферментных препаратов.

3.1.2. Исследования острой ингаляционной токсичности, раздражения кожи и, при необходимости, слизистых оболочек, а также аллергенного потенциала должны проводиться с помощью соответствующих тестов для оценки возможных рисков, связанных с обращением с добавкой.

3.2. Мутагенность

3.2.1. Если действующее вещество указано по химическому составу

Чтобы идентифицировать активные вещества или их метаболиты или продукты, обладающие мутагенными свойствами, необходимо провести выбранную комбинацию тестов на мутагенность, основанную на различных генетических конечных точках. Тесты на метаболическую активацию необходимо проводить при наличии и отсутствии микросомального препарата млекопитающих.

Рекомендуется следующий пакет исследований:

(а) тест на генные мутации в прокариотической системе,

(b) тест на генные мутации в эукариотической системе in vitro или сцепленный с полом рецессивный летальный тест на Drosophila melanogaster,

(в) тест на хромосомные аберрации in vitro и in vivo.

Однако предложенная выше совокупность тестов не означает, что другие тесты не подходят или что другие тесты, в частности тесты in vivo, не будут приемлемы в качестве альтернативы.

Во всех случаях должны быть указаны причины выбора тестов. Испытания должны проводиться в соответствии с установленными утвержденными процедурами. В зависимости от результатов испытаний и принимая во внимание весь профиль токсичности вещества, а также предполагаемое использование, могут быть назначены дополнительные исследования.

3.2.2. В случае ферментных препаратов, полученных из микроорганизмов, обычно требуются следующие исследования:

(а) тест на генные мутации у бактерий,

(б) тест на хромосомные аберрации (предпочтительно in vitro).

Токсикологические испытания должны, по возможности, проводиться на партии конечного очищенного продукта ферментации перед добавлением носителей, разбавителей или других веществ. Как правило, их следует выполнять в соответствии с установленными рекомендациями (9) признанных международных институтов, хотя из-за эффектов, оказываемых на клеточном уровне белковой природой и/или ферментативной активностью некоторых ферментных препаратов, некоторые модификации могут потребоваться стандартные протоколы испытаний, особенно в случае испытаний in vitro. Такие отклонения будут приемлемы, если будут сопровождаться адекватными аргументами.

Тест-система предназначена для выявления неуточненных токсических реакций и выявления генотоксических эффектов. Объединенная информация из общих спецификаций и этой серии тестов позволяет оценить продукт на наличие как специфических, хорошо известных токсинов, так и неизвестных токсичных соединений.

Токсикологический отчет должен содержать удовлетворительную документацию о том, что испытания были проведены на материале, составляющем основу коммерческого продукта, как описано в технологическом досье.

3.3. Аспекты фармакокинетики

Если действующее вещество имеет определенный химический состав, исследования баланса и идентификация метаболитов должны проводиться с использованием подходящих меченых молекул или других соответствующих методов и должны охватывать как однократное, так и многократное введение активного вещества в течение соответствующих периодов. Исследования метаболизма должны также включать изучение фармакокинетики действующего вещества и основных метаболитов. При выборе наиболее подходящих видов для последующих токсикологических исследований необходимо учитывать различия в способах метаболизма действующего вещества у разных видов.

3.4. Субхроническая токсичность

Эти исследования необходимо проводить, как правило, на двух видах животных (предпочтительно на одной крысе). Второй вид в некоторых случаях может быть целевым видом. Тестируемое вещество можно вводить перорально, при этом необходимо установить зависимость «доза-реакция». Продолжительность у грызунов должна составлять не менее 90 дней.

В некоторых случаях могут быть желательны исследования продолжительностью от шести месяцев до двух лет на животных, не являющихся грызунами, для установления различий в чувствительности разных видов животных к тестируемому веществу.

Эти исследования не актуальны для микроорганизмов. В случае ферментных препаратов, полученных из микроорганизмов, может быть достаточно 90-дневного перорального испытания на токсичность на грызунах.

3.5. Хроническая токсичность/канцерогенность

Исследования хронической токсичности необходимо проводить на одном виде (предпочтительно на крысах), исследования канцерогенности предпочтительно на двух видах грызунов. Вещество необходимо вводить перорально в нескольких уровнях дозы. Также приемлемо проведение комбинированного исследования хронической токсичности/канцерогенности с внутриутробным воздействием. Эксперименты должны продолжаться минимум 24 месяца на крысах и 18 месяцев на мышах. Если испытание продолжается после минимального периода, испытание должно быть прекращено, когда выживаемость в любой группе, кроме самой высокой дозы, упадет до 20 %.

Полный клинический биохимический анализ, гематологические исследования и исследования мочи должны проводиться через определенные промежутки времени на протяжении всего эксперимента. Полные макроскопические и гистологические исследования должны быть проведены всем животным, погибшим во время испытания, и всем выжившим по окончании исследования.

Эти исследования не актуальны для микроорганизмов и ферментных препаратов.

3.6. Репродуктивная токсичность (если действующее вещество имеет химический состав)

Исследования репродукции желательно проводить на крысах. Они должны распространяться как минимум на два дочерних поколения и могут сочетаться с эмбриотоксичностью, включая исследования тератогенности. Все соответствующие параметры фертильности, беременности, родов, пери- и послеродовые параметры должны тщательно наблюдаться и сообщаться. Специфические тератогенные исследования должны быть проведены как минимум на двух подходящих видах.

3.7. Токсикология метаболитов (если действующее вещество указано химически)

Информация для расчета остаточной концентрации необходима как основа для оценки риска для человека.

Должна быть предоставлена ​​основа для расчета предлагаемого периода вывода средств. Исследования, упомянутые в 1.3.4. необходимо проводить на лабораторных животных.

3.8. Другие соответствующие исследования

Могут быть доступны любые дополнительные специальные исследования, предоставляющие дополнительную информацию, полезную для оценки тестируемого вещества (например, биодоступность, нейротоксичность или иммунотоксичность).

РАЗДЕЛ V ФОРМА МОНОГРАФИИ 1. Идентификация добавки

1.1. Предлагаемое фирменное наименование (я)

1.2. Тип добавки в зависимости от ее основной функции

1.3. Качественный и количественный состав (действующее вещество, другие компоненты, примеси)

1.4. Физическое состояние, размер частиц

1,5. Возможна специфическая обработка

Н.Б. Если действующее вещество представляет собой смесь активных компонентов, каждый из которых должен быть четко определен, основные компоненты должны быть описаны отдельно и указаны пропорции в смеси.

2. Характеристики действующего вещества.

2.1. Для веществ с определенным химическим составом: родовое название, химическое название по номенклатуре ИЮПАК, другие родовые международные названия и сокращения. Номер химической реферативной службы (CAS).

Для микроорганизмов: название и таксономическое описание по международным номенклатурным кодам. Можно также использовать другие международно признанные руководства по классификации (9).

Для ферментных препаратов: название в соответствии с основной ферментативной активностью, описанной IUB/Iupac, Einecs и номером CAS.

2.2. Формула, эмпирическая и структурная, и молекулярная масса. Качественный и количественный состав основных компонентов, если действующее вещество является продуктом ферментации.

Для микроорганизмов: название и место сбора культур, если возможно, в коллекции ЕС, где депонирован штамм, а также номер депонатора, генетическая модификация и все соответствующие свойства для его идентификации.

Для ферментных препаратов: биологическое происхождение (в случае микробного происхождения: название и место сбора культур, если возможно, в коллекции ЕС, где депонирован штамм, номер депонатора, генетическая модификация и все соответствующие свойства для его идентификации), деятельность в отношении соответствующих химически чистых модельных субстратов и других физико-химических характеристик.

2.3. Степень чистоты

Качественный и количественный состав примесей

Для микроорганизмов: генетическая стабильность и чистота культивируемых штаммов.

Для ферментных препаратов:

- чистота [путем проверки уровня загрязняющих микроорганизмов, тяжелых металлов, отсутствия токсинов (например, микотоксинов), полученных из исходного организма, как показано подходящим методом];

- отсутствие противомикробной активности при уровне концентрации в корме, определяемом подходящим методом;

- состав неферментативных компонентов (в частности, Total Organic Solids T.O.S.)

2.4. Соответствующие свойства

Для химически определенных веществ: электростатические свойства, температура плавления, температура кипения, температура разложения, плотность, давление паров, растворимость в воде и органических растворителях, масс-спектры и спектры поглощения, а также любые другие соответствующие физические свойства.

Для микроорганизмов: свойства, необходимые для идентификации и предполагаемого использования (например, вегетативная или спорулированная форма, КОЕ на г).

Для ферментных препаратов: оптимальное значение(я) pH, оптимальная(ые) температура(я) и другие соответствующие свойства.

3. Физико-химические, технологические и биологические свойства добавки.

3.1. Стабильность (для микроорганизмов: потеря биологической активности, например, жизнеспособности) при воздействии таких условий окружающей среды, как свет, температура, pH, влага и кислород. Срок годности.

3.2. Стабильность (для микроорганизмов: потеря биологической активности, например жизнеспособности) при приготовлении премиксов и кормов, в частности устойчивость к теплу, давлению и влаге. Возможные продукты разложения.

3.3. Стабильность (для микроорганизмов: потеря биологической активности, например, жизнеспособности) при хранении премиксов и кормов в определенных условиях. Срок годности.

3.4. Другие соответствующие физико-химические, технологические или биологические свойства, такие как способность получать гомогенные смеси в премиксах и кормах, пылеобразующие свойства, а также для микроорганизмов и/или ферментных препаратов, оценка устойчивости к разложению или утрате биологической активности в пищеварительном тракте. или с помощью систем моделирования in vitro.

3.5. Физико-химическая или биологическая несовместимость или взаимодействие (например, с кормами, другими одобренными добавками или с лекарственными средствами).

4. Методы контроля

4.1. Описание методов, используемых для определения критериев, перечисленных в пунктах 1.3., 2.3., 2.4., 3.1., 3.2., 3.3. и 3.4. настоящего Раздела.

4.2. Описание качественных и количественных аналитических методов определения остатков добавок в продуктах животноводства.

4.3. Если указанные методы были опубликованы, то может быть достаточно ссылок на литературу и должны быть даны соответствующие перепечатки.

5. Биологические свойства добавки.

5.1. Подробные сведения о профилактическом эффекте кокцидиостатиков и других лекарственных веществ (например, заболеваемость, количество ооцист и степень поражения).

5.2. Для зоотехнических добавок, кроме перечисленных в 5.1. включая, при необходимости, микроорганизмы и/или ферментные препараты: сведения о влиянии на эффективность питания, рост животных, характеристики и выход продуктов животного происхождения, благополучие животных и другие параметры, оказывающие положительное влияние на продуктивность животных.

5.3. Любые противопоказания или предупреждения, в том числе о биологической несовместимости, с указанием их обоснования.

6. Подробная информация о количественных и качественных остатках, если таковые имеются, обнаруженных в продуктах животного происхождения после предполагаемого использования добавки.

7. Другие характеристики, позволяющие идентифицировать добавку.

(1) ОЖ № L 15, 17. 1. 1987, с. 29.

(2) ОЖ № L 196, 16.8.1967, с. 1.

(3) ОЖ № L 294, 30.11.1993, с. двадцать один.

(4) Такие как «Руководство по систематической бактериологии» Берги, «Дрожи», таксономическое исследование Лоддера и Крегера ван Рей, «Словарь грибов» Эйнсворта и Бисби Хоксворта, Саттона и Эйнсворта или «Род Aspergillus» Рэпера и Феннелла.

(5) TOS (%) = 100 (% золы + вода + % разбавителей и/или добавок и ингредиентов).

(6) ОЖ № L 322, 23.11.1991, с. 1.

(7) Исследования, указанные в 1.3.1., 1.3.3. и 1.3.4. следует проводить с использованием меченых молекул или другими подходящими методами, в каждом случае выбор используемого метода должен быть обоснован. Маркировка должна соответствовать назначению.

(8) Если активное вещество производится путем ферментации, эти исследования следует распространить на родственные вещества, полученные в результате производственного процесса.

(9) Например: - Подача заявки на оценку пищевой добавки до ее разрешения. 1989. (ISBN 92-826-0135-B) - Отчет Научного комитета по пищевым продуктам о методических указаниях по оценке безопасности пищевых добавок. 1980. 10-я серия отчетов (6892 евро).

(10) Такие как «Руководство по систематической бактериологии» Берги, «Дрожи», таксономическое исследование Лоддера и Крегера ван Рей, «Словарь грибов» Эйнсворта и Бисби Хоксворта, Саттона и Эйнсворта или «Род Aspergillus» Рэпера и Феннелла.