Директива Комиссии 2003/94/EC от 8 октября 2003 г., устанавливающая принципы и руководящие указания надлежащей производственной практики в отношении лекарственных средств для применения человеком и исследуемых лекарственных средств для применения человеком (Текст имеет отношение к ЕЭЗ)

Директива Комиссии 2003/94/EC

от 8 октября 2003 г.

установление принципов и руководящих принципов надлежащей производственной практики в отношении лекарственных средств для применения человеком и исследуемых лекарственных средств для применения человеком

(Текст, имеющий отношение к ЕЭЗ)

КОМИССИЯ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского сообщества,

Принимая во внимание Директиву 2001/83/EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о Кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для использования человеком(1), с последними поправками, внесенными Директивой Комиссии 2003/63/EC(2) и, в частности, статью 47 этого закона,

Тогда как:

(1) Все лекарственные средства для использования человеком, производимые или импортируемые в Сообщество, включая лекарственные средства, предназначенные для экспорта, должны производиться в соответствии с принципами и рекомендациями надлежащей производственной практики.

(2) Эти принципы и рекомендации изложены в Директиве Комиссии 91/356/EEC от 13 июня 1991 г., устанавливающей принципы и руководящие указания по надлежащей производственной практике лекарственных средств для использования человеком(3).

(3) Статья 13(3) Директивы 2001/20/EC Европейского Парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о сближении законов, правил и административных положений государств-членов, касающихся внедрения надлежащей клинической практики. при проведении клинических исследований лекарственных средств для применения человеком(4) требует составления подробного руководства в соответствии с руководящими принципами надлежащей производственной практики по элементам, которые следует принимать во внимание при оценке исследуемых лекарственных средств для применения человеком с цель выпуска партий внутри Сообщества.

(4) Поэтому необходимо расширить и адаптировать положения Директивы 91/356/ЕЕС, чтобы охватить надлежащую практику производства исследуемых лекарственных средств.

(5) Поскольку большинство положений Директивы 91/356/EEC необходимо скорректировать, для ясности эту Директиву следует заменить.

(6) Для обеспечения соответствия принципам и рекомендациями надлежащей производственной практики необходимо установить подробные положения о проверках компетентными органами и об определенных обязательствах производителя.

(7) Все производители должны использовать эффективную систему управления качеством своей производственной деятельности, что требует внедрения фармацевтической системы обеспечения качества.

(8) Принципы и руководящие указания надлежащей производственной практики должны быть установлены в отношении управления качеством, персонала, помещений и оборудования, документации, производства, контроля качества, заключения контрактов, рекламаций и отзыва продукции, а также самоконтроля.

(9) Чтобы защитить людей, участвующих в клинических исследованиях, и обеспечить возможность отслеживания исследуемых лекарственных средств, необходимы специальные положения о маркировке этих продуктов.

(10) Меры, предусмотренные настоящей Директивой, соответствуют мнению Постоянного комитета по лекарственным препаратам для использования человеком, созданного в соответствии со статьей 121 Директивы 2001/83/EC,

ПРИНЯЛ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

Объем

Настоящая Директива устанавливает принципы и рекомендации надлежащей производственной практики в отношении лекарственных препаратов для применения человеком, для производства которых требуется разрешение, указанное в Статье 40 Директивы 2001/83/ЕС, а также в отношении исследуемых лекарственных средств для применения человеком, производство которых требует разрешение, указанное в статье 13 Директивы 2001/20/EC.

Статья 2

Определения

Для целей настоящей Директивы применяются следующие определения:

1. «лекарственный препарат» означает любой продукт, определенный в Статье 1(2) Директивы 2001/83/EC;

2. «исследуемый лекарственный препарат» означает любой продукт, определенный в Статье 2(d) Директивы 2001/20/EC;

3. «производитель» означает любое лицо, занимающееся деятельностью, для которой имеется разрешение, указанное в статье 40(1) и (3) Директивы 2001/83/EC, или разрешение, указанное в статье 13(1) Директивы 2001/20. /EC требуется;

4. «квалифицированное лицо» означает лицо, указанное в статье 48 Директивы 2001/83/EC или в статье 13(2) Директивы 2001/20/EC;

5. «фармацевтическое обеспечение качества» означает общую сумму организованных мероприятий, осуществляемых с целью обеспечения того, чтобы лекарственные средства или исследуемые лекарственные средства имели качество, необходимое для их использования по назначению;

6. «надлежащая производственная практика» означает часть обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция последовательно производится и контролируется в соответствии со стандартами качества, соответствующими ее предполагаемому использованию;

7. «ослепление» означает преднамеренное сокрытие личности исследуемого лекарственного препарата в соответствии с инструкциями спонсора;

8. «Раскрытие информации» означает раскрытие личности скрытого продукта.

Статья 3

Инспекции

1. Посредством повторных проверок, указанных в статье 111(1) Директивы 2001/83/ЕС, и посредством проверок, указанных в статье 15(1) Директивы 2001/20/ЕС, государства-члены должны обеспечить что производители соблюдают принципы и рекомендации надлежащей производственной практики, установленные настоящей Директивой. Государства-члены также должны учитывать опубликованную Комиссией подборку процедур Сообщества по инспекциям и обмену информацией.

2. Для интерпретации принципов и указаний надлежащей производственной практики производители и компетентные органы должны учитывать подробные руководящие принципы, указанные во втором параграфе статьи 47 Директивы 2001/83/EC, опубликованной Комиссией в «Руководство по надлежащей производственной практике лекарственных средств и исследуемых лекарственных средств».

Статья 4

Соответствие надлежащей производственной практике

1. Производитель должен гарантировать, что производственные операции выполняются в соответствии с надлежащей производственной практикой и разрешением на производство. Данное положение распространяется также на лекарственные средства, предназначенные только для экспорта.

2. Для лекарственных средств и исследуемых лекарственных средств, импортируемых из третьих стран, импортер должен гарантировать, что продукты были произведены в соответствии со стандартами, которые, по крайней мере, эквивалентны стандартам надлежащей производственной практики, установленным Сообществом.

Кроме того, импортер лекарственных средств должен обеспечить, чтобы такие препараты были произведены производителями, имеющими на это необходимые полномочия. Импортер исследуемых лекарственных средств должен обеспечить, чтобы такие препараты были произведены производителем, уведомленным компетентным органам и принятым ими для этой цели.

Статья 5

Соответствие регистрационному удостоверению

1. Производитель должен обеспечить, чтобы все операции по производству лекарственных средств, подлежащих регистрационному удостоверению, осуществлялись в соответствии с информацией, представленной в заявке на получение регистрационного удостоверения, принятой компетентными органами.

В случае исследуемых лекарственных средств производитель должен гарантировать, что все производственные операции выполняются в соответствии с информацией, предоставленной спонсором в соответствии со статьей 9(2) Директивы 2001/20/ЕС, принятой компетентными органами.

2. Производитель обязан регулярно пересматривать свои методы производства с учетом научно-технического прогресса и разработки исследуемого лекарственного препарата.

Если необходимо внести изменение в досье на получение регистрационного удостоверения или внести поправку в запрос, указанный в статье 9(2) Директивы 2001/20/ЕС, заявление о внесении изменений должно быть подано в компетентные органы.

Статья 6

Система обеспечения качества

Производитель должен создать и внедрить эффективную систему обеспечения фармацевтического качества при активном участии руководства и персонала различных подразделений.

Статья 7

Персонал

1. На каждой производственной площадке производитель должен иметь в своем распоряжении достаточное количество компетентного и соответствующим образом квалифицированного персонала для достижения цели обеспечения фармацевтического качества.

2. Обязанности руководящего и контролирующего персонала, в том числе квалифицированных лиц, ответственных за внедрение и соблюдение надлежащей производственной практики, определяются должностными инструкциями. Их иерархические отношения должны быть определены в организационной структуре. Организационные схемы и должностные инструкции должны быть утверждены в соответствии с внутренними процедурами производителя.

3. Персонал, упомянутый в параграфе 2, должен иметь достаточные полномочия для правильного выполнения своих обязанностей.

4. Персонал должен пройти начальную и постоянную подготовку, эффективность которой должна быть проверена, включая, в частности, теорию и применение концепции обеспечения качества и надлежащей производственной практики, а также, при необходимости, особые требования к производству исследовательских препаратов. лекарственные средства.

5. Должны быть разработаны и соблюдаться программы гигиены, адаптированные к выполняемой деятельности. Эти программы должны, в частности, включать процедуры, касающиеся здоровья, гигиены и одежды персонала.

Статья 8

Помещения и оборудование

1. Помещения и производственное оборудование должны быть расположены, спроектированы, построены, приспособлены и обслуживаться с учетом предполагаемых операций.

2. Помещения и производственное оборудование должны быть расположены, спроектированы и эксплуатироваться таким образом, чтобы свести к минимуму риск ошибки и обеспечить эффективную очистку и техническое обслуживание во избежание загрязнения, перекрестного загрязнения и, в целом, любого неблагоприятного воздействия на качество продукта.

3. Помещения и оборудование, используемые для производственных операций, имеющих решающее значение для качества продукции, подлежат соответствующей аттестации и валидации.

Статья 9

Документация

1. Производитель должен создать и поддерживать систему документации, основанную на спецификациях, производственных формулах, инструкциях по обработке и упаковке, процедурах и записях, охватывающих различные выполняемые производственные операции. Документы должны быть четкими, без ошибок и постоянно обновляться. Заранее установленные процедуры для общих производственных операций и условий должны храниться вместе со специальной документацией для производства каждой партии. Этот комплект документов должен позволять проследить историю производства каждой серии и изменения, внесенные в ходе разработки исследуемого лекарственного препарата.

Для лекарственного препарата документация на серию должна храниться не менее одного года после истечения срока годности серий, к которым она относится, или не менее пяти лет после сертификации, указанной в статье 51(3) Директивы 2001/83/EC. , в зависимости от того, какой из периодов окажется более продолжительным.

Для исследуемого лекарственного препарата документация на серию должна храниться не менее пяти лет после завершения или официального прекращения последнего клинического исследования, в котором использовалась серия. Спонсор или держатель регистрационного удостоверения, если это не так, несет ответственность за сохранение записей, необходимых для получения регистрационного удостоверения в соответствии с Приложением I к Директиве 2001/83/EC, если это необходимо для последующего регистрационного удостоверения.

2. Когда вместо письменных документов используются электронные, фотографические или другие системы обработки данных, производитель должен сначала проверить системы, продемонстрировав, что данные будут храниться надлежащим образом в течение предполагаемого периода хранения. Данные, хранящиеся в этих системах, должны быть легко доступны в разборчивой форме и предоставлены компетентным органам по их запросу. Данные, хранящиеся в электронном виде, должны быть защищены такими методами, как дублирование или резервное копирование и перенос в другую систему хранения, от потери или повреждения данных, а также необходимо вести контрольный журнал.

Статья 10

Производство

1. Различные производственные операции должны выполняться в соответствии с заранее установленными инструкциями и процедурами и в соответствии с надлежащей производственной практикой. Для внутрипроизводственного контроля должны быть предоставлены адекватные и достаточные ресурсы. Все технологические отклонения и дефекты продукции должны документироваться и тщательно расследоваться.

2. Должны быть приняты соответствующие технические или организационные меры во избежание перекрестного загрязнения и путаницы. В случае исследуемых лекарственных средств особое внимание следует уделять обращению с ними во время и после любой операции по слепому исследованию.

3. Для лекарственных средств подлежит валидации любое новое производство или значительная модификация процесса производства лекарственного средства. Критические этапы производственных процессов должны регулярно проходить повторную валидацию.

4. Для исследуемых лекарственных средств процесс производства должен быть валидирован в полном объеме, насколько это возможно, с учетом стадии разработки продукта. По крайней мере, критические этапы процесса, такие как стерилизация, должны быть валидированы. Все этапы проектирования и разработки производственного процесса должны быть полностью документированы.

Статья 11

Контроль качества

1. Производитель должен создать и поддерживать систему контроля качества, находящуюся в ведении лица, обладающего необходимой квалификацией и независимого от производства.

Это лицо должно иметь в своем распоряжении или иметь доступ к одной или нескольким лабораториям контроля качества, соответствующим образом укомплектованным и оборудованным для проведения необходимых исследований и испытаний исходных материалов и упаковочных материалов, а также испытаний промежуточных и готовых продуктов.

2. Для лекарственных средств, в том числе импортируемых из третьих стран, могут использоваться контрактные лаборатории, если они разрешены в соответствии со статьей 12 настоящей Директивы и пунктом (b) статьи 20 Директивы 2001/83/EC.

В отношении исследуемых лекарственных средств спонсор должен гарантировать, что контрактная лаборатория соответствует содержанию запроса, указанного в Статье 9(2) Директивы 2001/20/ЕС, принятого компетентным органом. При ввозе продукции из третьих стран аналитический контроль не является обязательным.

3. При окончательном контроле готового продукта перед его выпуском в продажу или распространение либо для использования в клинических исследованиях система контроля качества должна учитывать, помимо результатов анализа, такую ​​важную информацию, как условия производства, результаты внутрипроизводственный контроль, проверка производственной документации и соответствия продукции техническим характеристикам, включая готовую упаковку.

4. Образцы каждой серии готового лекарственного препарата должны храниться не менее одного года после окончания срока годности.

Для исследуемого лекарственного средства достаточные образцы каждой партии нерасфасованного препарата и ключевых компонентов упаковки, используемых для каждой партии готового препарата, должны храниться в течение как минимум двух лет после завершения или официального прекращения последнего клинического исследования, в котором использовалась данная серия. , в зависимости от того, какой период дольше.

Если в соответствии с законодательством государства-члена-производителя не требуется более длительный период, образцы исходных материалов, отличных от растворителей, газов или воды, используемых в производственном процессе, должны храниться не менее двух лет после выпуска продукта. Этот период может быть сокращен, если период стабильности материала, указанный в соответствующей спецификации, короче. Все эти образцы должны храниться в распоряжении компетентных органов.

По согласованию с компетентным органом могут быть определены другие условия для отбора и хранения исходных материалов и некоторых продуктов, производимых индивидуально или в небольших количествах, или когда их хранение может вызвать особые проблемы.

Статья 12

Работа по контракту

1. Любая производственная операция или связанная с ней операция, осуществляемая по договору, является предметом письменного договора.

2. В контракте должны быть четко определены обязанности каждой стороны и, в частности, определены соблюдение надлежащей производственной практики, которой должен следовать подрядчик, и способ, которым квалифицированное лицо, ответственное за сертификацию каждой партии, должно выполнять свои обязательства. обязанности.

3. Заказчик не вправе передавать субподряду какие-либо работы, порученные ему по договору, без письменного разрешения подрядчика.

4. Подрядчик должен соблюдать принципы и рекомендации надлежащей производственной практики и подчиняться проверкам, проводимым компетентными органами в соответствии со статьей 111 Директивы 2001/83/ЕС и статьей 15 Директивы 2001/20/ЕС.

Статья 13

Жалобы, отзыв продукции и экстренное раскрытие информации

1. В отношении лекарственных средств производитель должен внедрить систему регистрации и рассмотрения рекламаций, а также эффективную систему быстрого и в любое время отзыва лекарственных средств из торговой сети. Любая жалоба на дефект должна быть зарегистрирована и расследована производителем. Производитель должен информировать компетентный орган о любом дефекте, который может привести к отзыву или ненормальному ограничению поставок, и, насколько это возможно, указать страны назначения.

Любой отзыв должен производиться в соответствии с требованиями, указанными в статье 123 Директивы 2001/83/EC.

2. В случае исследуемых лекарственных средств производитель совместно со спонсором должен внедрить систему регистрации и рассмотрения жалоб, а также эффективную систему быстрого и в любое время отзыва исследуемых лекарственных средств, уже поступивших в распределительную сеть. . Производитель должен регистрировать и расследовать любую жалобу, касающуюся дефекта, и информировать компетентный орган о любом дефекте, который может привести к отзыву или ненормальному ограничению поставки.

В случае исследуемых лекарственных средств должны быть идентифицированы все места проведения исследований и, насколько это возможно, указаны страны назначения.

В случае исследуемого лекарственного препарата, на который выдано регистрационное удостоверение, производитель исследуемого лекарственного препарата должен в сотрудничестве со спонсором информировать держателя регистрационного удостоверения о любых дефектах, которые могут быть связаны с зарегистрированным лекарственным препаратом.

3. Спонсор должен внедрить процедуру быстрого раскрытия скрытых продуктов, если это необходимо для быстрого отзыва, как указано в параграфе 2. Спонсор должен обеспечить, чтобы процедура раскрывала идентичность скрытых продуктов только в той степени, в которой необходимо.

Статья 14

Самопроверка

Производитель должен проводить повторные самоинспекции в рамках системы обеспечения качества, чтобы контролировать внедрение и соблюдение надлежащей производственной практики и предлагать любые необходимые корректирующие меры. Должны вестись записи о таких самопроверках и любых корректирующих действиях, предпринятых впоследствии.

Статья 15

Маркировка

В случае исследуемого лекарственного препарата маркировка должна обеспечивать защиту субъекта и отслеживаемость, обеспечивать идентификацию продукта и исследования, а также способствовать правильному использованию исследуемого лекарственного препарата.

Статья 16

Отмена Директивы 91/356/EEC

Директива 91/356/EEC отменена.

Ссылки на отмененную Директиву должны рассматриваться как ссылки на настоящую Директиву.

Статья 17

Транспонирование

1. Государства-члены должны ввести в действие законы, нормативные акты и административные положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, не позднее 30 апреля 2004 г. Они должны немедленно передать Комиссии текст положений и таблицу корреляции между этими положениями и положениями настоящей Директивы.

Когда государства-члены ЕС принимают эти положения, они должны содержать ссылку на настоящую Директиву или сопровождаться такой ссылкой в ​​случае их официальной публикации. Государства-члены ЕС должны определить, как следует делать такую ​​ссылку.

2. Государства-члены должны сообщить Комиссии текст основных положений национального законодательства, которые они принимают в области, охватываемой настоящей Директивой.

Статья 18

Вступление в силу

Настоящая Директива вступает в силу на 20-й день после ее публикации в Официальном журнале Европейского Союза.

Статья 19

Адресаты

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Брюсселе 8 октября 2003 г.

Для Комиссии

Эркки Лииканен

Член Комиссии

(1) OJ L 311, 28.11.2001, с. 67.

(2) OJ L 159, 27 июня 2003 г., с. 46.

(3) OJ L 193, 17 июля 1991 г., с. 30.

(4) OJ L 121, 01.05.2001, с. 34.