Директива Комиссии 2009/120/EC от 14 сентября 2009 г., вносящая поправки в Директиву 2001/83/EC Европейского парламента и Совета о Кодексе Сообщества, относящемся к лекарственным средствам для применения человеком в отношении лекарственных препаратов передовой терапии (текст имеет отношение к ЕЭЗ)

15 сентября 2009 г.

В

Официальный журнал Европейского Союза

Л 242/3

ДИРЕКТИВА КОМИССИИ 2009/120/EC

от 14 сентября 2009 г.

внесение изменений в Директиву 2001/83/EC Европейского парламента и Совета о Кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для применения человеком, в отношении лекарственных препаратов передовой терапии

(Текст, имеющий отношение к ЕЭЗ)

КОМИССИЯ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского сообщества,

Принимая во внимание Директиву 2001/83/EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о Кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для применения человеком (1), и, в частности, ее статью 120,

Тогда как:

(1)

Лекарственные препараты для применения у человека могут быть размещены на рынке только в том случае, если регистрационное удостоверение выдано компетентным органом на основании досье заявки, содержащего результаты испытаний и исследований, проведенных в отношении соответствующих препаратов.

(2)

Приложение I к Директиве 2001/83/EC устанавливает подробные научные и технические требования относительно испытаний лекарственных средств для применения человеком, на основании которых следует оценивать качество, безопасность и эффективность лекарственного средства. Эти подробные научно-технические требования должны регулярно корректироваться с учетом научно-технического прогресса.

(3)

Благодаря научно-техническому прогрессу в области передовых методов лечения, как отражено в Регламенте (ЕС) № 1394/2007 Европейского парламента и Совета от 13 ноября 2007 г. о лекарственных средствах передовой терапии и внесении изменений в Директиву 2001/83/EC и Регламента (ЕС) № 726/2004 (2), необходимо адаптировать Приложение I. Определения и подробные научно-технические требования к лекарственным средствам для генной терапии и лекарственным средствам для соматической клеточной терапии следует обновить. Кроме того, должны быть установлены детальные научно-технические требования к продуктам тканеинженерной разработки, а также к лекарственным средствам современной терапии, содержащим устройства, и комбинированным лекарственным средствам современной терапии.

(4)

Меры, предусмотренные настоящей Директивой, соответствуют мнению Постоянного комитета по лекарственным препаратам для использования человеком.

ПРИНЯЛ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

Часть IV Приложения I к Директиве 2001/83/EC заменяется текстом, изложенным в Приложении к настоящей Директиве.

Статья 2

1.   Государства-члены должны ввести в действие законы, нормативные акты и административные положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, не позднее 5 апреля 2010 года. Они должны немедленно передать Комиссии текст этих положений и таблицу корреляции между этими положениями и настоящей Директивой.

Когда государства-члены ЕС принимают эти положения, они должны содержать ссылку на настоящую Директиву или сопровождаться такой ссылкой в ​​случае их официальной публикации. Государства-члены ЕС должны определить, как следует делать такую ​​ссылку.

2.   Государства-члены должны сообщить Комиссии текст основных положений национального законодательства, которые они принимают в области, охватываемой настоящей Директивой.

Статья 3

Настоящая Директива вступает в силу на 20-й день после ее публикации в Официальном журнале Европейского Союза.

Статья 4

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Брюсселе 14 сентября 2009 г.

Для Комиссии

Гюнтер ВЕРХОЙГЕН

Вице-президент

(1) ОЖ L 311, 28.11.2001, с. 67.

(2) ОЖ L 324, 10.12.2007, с. 121.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ЧАСТЬ IV

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПЕРЕДОВОЙ ТЕРАПИИ

1. ВВЕДЕНИЕ

Заявки на получение регистрационного удостоверения на лекарственные средства передовой терапии, как определено в пункте (a) статьи 2(1) Регламента (ЕС) № 1394/2007, должны соответствовать требованиям к формату (Модули 1, 2, 3, 4 и 5), описанным в Части I настоящего Приложения.

Применяются технические требования к модулям 3, 4 и 5 для биологических лекарственных препаратов, как описано в Части I настоящего Приложения. Особые требования к лекарственным средствам современной терапии, описанные в разделах 3, 4 и 5 настоящей части, поясняют, как требования Части I применяются к лекарственным средствам современной терапии. Кроме того, при необходимости и с учетом особенностей лекарственных средств современной терапии устанавливаются дополнительные требования.

Ввиду специфического характера лекарственных препаратов передовой терапии для определения объема качественных, доклинических и клинических данных, подлежащих включению в заявку на получение регистрационного удостоверения, может применяться подход, основанный на оценке риска, в соответствии с научными руководящими принципами, касающимися качество, безопасность и эффективность лекарственных средств, указанных в пункте 4 «Введения и общих принципов».

Анализ рисков может охватывать всю разработку. Факторы риска, которые можно учитывать, включают: происхождение клеток (аутологичные, аллогенные, ксеногенные), способность пролиферировать и/или дифференцироваться и инициировать иммунный ответ, уровень манипуляций с клетками, сочетание клеток с биоактивными молекулами или структурные материалы, природа генотерапевтических лекарственных средств, степень репликационной способности вирусов или микроорганизмов, используемых in vivo, уровень интеграции последовательностей нуклеиновых кислот или генов в геном, долговременная функциональность, риск онкогенности и способ введения или использования.

При анализе риска также могут быть учтены соответствующие доступные доклинические и клинические данные или опыт применения других родственных лекарственных препаратов передовой терапии.

Любое отклонение от требований настоящего Приложения должно быть научно обосновано в Модуле 2 досье заявки. Описанный выше анализ рисков, если он применяется, также должен быть включен и описан в Модуле 2. В этом случае необходимо обсудить использованную методологию, характер выявленных рисков и последствия подхода, основанного на оценке рисков, для программы разработки и оценки. и любые отклонения от требований настоящего Приложения, возникшие в результате анализа риска, должны быть описаны.

2.   ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для целей настоящего Приложения, в дополнение к определениям, изложенным в Регламенте (ЕС) № 1394/2007, применяются определения, изложенные в разделах 2.1 и 2.2.

2.1. Лекарственный препарат для генной терапии

Лекарственный препарат для генной терапии – биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:

(а)

оно содержит активное вещество, которое содержит или состоит из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой или вводимой людям с целью регуляции, восстановления, замены, добавления или удаления генетической последовательности;

(б)

его терапевтический, профилактический или диагностический эффект напрямую связан с содержащейся в нем последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты или с продуктом генетической экспрессии этой последовательности.

Геннотерапевтические лекарственные средства не включают вакцины против инфекционных заболеваний.

2.2. Лекарственный препарат для соматической клеточной терапии

Лекарственный препарат для соматической клеточной терапии означает биологический лекарственный препарат, который имеет следующие характеристики:

(а)

содержит или состоит из клеток или тканей, которые подверглись существенным манипуляциям, в результате которых были изменены биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, имеющие отношение к предполагаемому клиническому использованию, или из клеток или тканей, которые не предназначены для использования в тех же важнейших целях. функция(и) у реципиента и донора;

(б)

представлен как обладающий свойствами, или используется или вводится людям с целью лечения, предотвращения или диагностики заболевания посредством фармакологического, иммунологического или метаболического действия его клеток или тканей.

Для целей пункта (а) манипуляции, перечисленные в Приложении I к Регламенту (ЕС) № 1394/2007, в частности, не должны рассматриваться как существенные манипуляции.

3.   СПЕЦИАЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО МОДУЛЯ 3

3.1. Особые требования ко всем лекарственным средствам передовой терапии

Описание системы прослеживаемости, которую владелец регистрационного удостоверения намеревается создать и поддерживать, чтобы гарантировать, что отдельный продукт, его исходные материалы и сырье, включая все вещества, вступающие в контакт с клетками или тканями, которые он может содержать, можно отследить через источник. , производство, упаковка, хранение, транспортировка и доставка в больницу, учреждение или частную практику, где используется продукт.

Система прослеживаемости должна дополнять и быть совместимой с требованиями, установленными в Директиве 2004/23/EC Европейского парламента и Совета (*1) в отношении человеческих клеток и тканей, кроме клеток крови, и Директивы 2002/. 98/EC в отношении клеток крови человека.

3.2. Особые требования к лекарственным средствам для генной терапии

3.2.1. Введение: готовый продукт, действующее вещество и исходные материалы.

3.2.1.1. Лекарственный препарат для генной терапии, содержащий последовательность(и) рекомбинантной нуклеиновой кислоты или генетически модифицированный микроорганизм(ы) или вирус(ы)

Готовый лекарственный препарат должен состоять из последовательности(й) нуклеиновой кислоты или генетически модифицированного(ых) микроорганизма(ов) или вируса(ов), помещенных в конечный непосредственный контейнер для предполагаемого медицинского применения. Готовый лекарственный препарат может быть скомбинирован с медицинским изделием или активным имплантируемым медицинским изделием.

Активное вещество должно состоять из последовательности(й) нуклеиновой кислоты или генетически модифицированного микроорганизма(ов) или вируса(ов).

3.2.1.2. Генотерапевтический лекарственный препарат, содержащий генетически модифицированные клетки

Готовый лекарственный препарат должен состоять из генетически модифицированных клеток, помещенных в конечный непосредственный контейнер для предполагаемого медицинского применения. Готовый лекарственный препарат может быть скомбинирован с медицинским изделием или активным имплантируемым медицинским изделием.

Активное вещество должно состоять из клеток, генетически модифицированных одним из продуктов, описанных в разделе 3.2.1.1 выше.

3.2.1.3. В случае продуктов, состоящих из вирусов или вирусных векторов, исходными материалами должны быть компоненты, из которых получен вирусный вектор, т.е. семя главного вирусного вектора или плазмиды, используемые для трансфекции упаковочных клеток и основного банка клеток упаковки. клеточная линия.

3.2.1.4. В случае продуктов, состоящих из плазмид, невирусных векторов и генетически модифицированных микроорганизмов(ов), отличных от вирусов или вирусных векторов, исходными материалами должны быть компоненты, используемые для создания продуцирующей клетки, т.е. плазмида, бактерии-хозяева и главный клеточный банк рекомбинантных микробных клеток.

3.2.1.5. В случае генетически модифицированных клеток исходными материалами должны быть компоненты, используемые для получения генетически модифицированных клеток, то есть исходные материалы для производства вектора, вектора и клеток человека или животного. Принципы надлежащей производственной практики должны применяться начиная с банковской системы, используемой для производства переносчика.

3.2.2. Особые требования

Помимо требований, установленных разделами 3.2.1 и 3.2.2 части I настоящего Приложения, применяются следующие требования:

(а)

должна быть предоставлена ​​информация обо всех исходных материалах, используемых для производства активной субстанции, включая продукты, необходимые для генетической модификации клеток человека или животных и, если применимо, последующего культивирования и сохранения генетически модифицированных клеток, принимая во внимание возможное отсутствие стадий очистки;

(б)

для продукции, содержащей микроорганизм или вирус, должны быть предоставлены данные о генетической модификации, анализе последовательности, ослаблении вирулентности, тропизме к конкретным тканям и типам клеток, зависимости клеточного цикла микроорганизма или вируса, патогенности и характеристиках родительского штамма;

(с)

примеси, связанные с процессом, и примеси, связанные с продуктом, должны быть описаны в соответствующих разделах досье, и, в частности, примеси компетентного к репликации вируса, если вектор спроектирован так, чтобы быть некомпетентным к репликации;

(г)

для плазмид количественное определение различных форм плазмид должно проводиться на протяжении всего срока годности продукта;

(е)

в случае генетически модифицированных клеток необходимо проверить характеристики клеток до и после генетической модификации, а также до и после любых последующих процедур замораживания/хранения.

К генетически модифицированным клеткам, помимо особых требований, предъявляемых к лекарственным средствам для генной терапии, применяются требования к качеству лекарственных препаратов для соматической клеточной терапии и продуктов тканеинженерной разработки (см. раздел 3.3).

3.3. Особые требования к лекарственным средствам для соматической клеточной терапии и продуктам тканевой инженерии

3.3.1. Введение: готовый продукт, действующее вещество и исходные материалы.

Готовый лекарственный препарат должен состоять из активной субстанции, приготовленной в ее первичной упаковке для предполагаемого медицинского применения, и в ее окончательной комбинации для комбинированных лекарственных средств продвинутой терапии.

Активное вещество должно состоять из сконструированных клеток и/или тканей.

Дополнительные вещества (например, каркасы, матрицы, устройства, биоматериалы, биомолекулы и/или другие компоненты), которые комбинируются с обработанными клетками, неотъемлемой частью которых они являются, должны рассматриваться как исходные материалы, даже если они не имеют биологического происхождения.

Материалы, используемые при производстве активной субстанции (например, питательные среды, факторы роста) и не предназначенные для использования в составе активной субстанции, считаются сырьем.

3.3.2. Особые требования

Помимо требований, установленных разделами 3.2.1 и 3.2.2 части I настоящего Приложения, применяются следующие требования:

3.3.2.1. Исходные материалы

(а)

Должна быть предоставлена ​​краткая информация о донорстве, закупках и тестировании человеческих тканей и клеток, используемых в качестве исходных материалов и изготовленных в соответствии с Директивой 2004/23/EC. Если в качестве исходного материала используются нездоровые клетки или ткани (например, раковая ткань), их использование должно быть обосновано.

(б)

При объединении популяций аллогенных клеток должны быть описаны стратегии объединения и меры по обеспечению прослеживаемости.

(с)

Потенциальная изменчивость, привнесенная через ткани и клетки человека или животного, должна учитываться в рамках валидации производственного процесса, характеристики активного вещества и готового продукта, разработки методов анализа, установления спецификаций и стабильности.

(г)

Для продуктов на основе ксеногенных клеток информация об источнике животных (например, географическое происхождение, животноводство, возраст), конкретных критериях приемлемости, мерах по предотвращению и мониторингу инфекций у животных-источников/доноров, тестировании животных на наличие инфекционных агентов, включая вертикально передающиеся микроорганизмы и вирусы, а также должны быть предоставлены доказательства пригодности помещений для содержания животных.

(е)

Для продуктов на основе клеток, полученных от генетически модифицированных животных, должны быть описаны конкретные характеристики клеток, связанные с генетической модификацией. Должно быть предоставлено подробное описание способа создания и характеристика трансгенного животного.

(е)

Для генетической модификации клеток применяются технические требования, указанные в разделе 3.2.

(г)

Должен быть описан и обоснован режим испытаний любых дополнительных веществ (каркасов, матриц, устройств, биоматериалов, биомолекул или других компонентов), которые сочетаются с сконструированными клетками, неотъемлемой частью которых они являются.

(час)

Для каркасов, матриц и устройств, подпадающих под определение медицинского изделия или активного имплантируемого медицинского изделия, должна быть предоставлена ​​информация, требуемая в соответствии с разделом 3.4 для оценки комбинированного лекарственного препарата передовой терапии.

3.3.2.2. Производственный процесс

(а)

Производственный процесс должен быть валидирован для обеспечения единообразия партий и процессов, функциональной целостности клеток на протяжении всего процесса производства и транспортировки до момента применения или введения, а также надлежащего состояния дифференцировки.

(б)

Если клетки выращиваются непосредственно внутри или на матрице, каркасе или устройстве, должна быть предоставлена ​​информация о валидации процесса культивирования клеток в отношении роста клеток, функции и целостности комбинации.

3.3.2.3. Характеристика и стратегия контроля

(а)

Должна быть предоставлена ​​соответствующая информация о характеристиках клеточной популяции или смеси клеток с точки зрения идентичности, чистоты (например, посторонних микробных агентов и клеточных примесей), жизнеспособности, активности, кариологии, канцерогенности и пригодности для предполагаемого медицинского применения. Должна быть продемонстрирована генетическая стабильность клеток.

(б)

Должна быть предоставлена ​​качественная и, по возможности, количественная информация о примесях, связанных с продуктом и процессом, а также о любых материалах, способных выделять продукты разложения в процессе производства. Объем определения примесей должен быть обоснован.

(с)

Если определенные тесты на высвобождение не могут быть проведены на активном веществе или готовом продукте, а только на ключевых промежуточных продуктах и/или в процессе тестирования, это должно быть обосновано.

(г)

Если в качестве компонентов клеточного продукта присутствуют биологически активные молекулы (такие как факторы роста, цитокины), необходимо охарактеризовать их влияние и взаимодействие с другими компонентами активного вещества.

(е)

Если трехмерная структура является частью предполагаемой функции, состояние дифференцировки, структурная и функциональная организация клеток и, где применимо, созданный внеклеточный матрикс должны быть частью характеристики этих клеточных продуктов. При необходимости доклинические исследования должны дополнять физико-химическую характеристику.

3.3.2.4. Вспомогательные вещества

В отношении вспомогательных веществ, используемых в лекарственных препаратах на клеточной или тканевой основе (например, компонентов транспортной среды), должны применяться требования к новым вспомогательным веществам, изложенные в Части I настоящего Приложения, если не существуют данные о взаимодействии между клетки или ткани и наполнители.

3.3.2.5. Исследования развития

Описание программы разработки должно касаться выбора материалов и процессов. В частности, должна быть обсуждена целостность клеточной популяции, как в окончательном составе.

3.3.2.6. Справочные материалы

Эталонный стандарт, соответствующий и специфичный для активного вещества и/или готового продукта, должен быть документирован и охарактеризован.

3.4. Особые требования к лекарственным средствам для продвинутой терапии, содержащим устройства

3.4.1. Лекарственный препарат для продвинутой терапии, содержащий устройства, указанные в Статье 7 Регламента (ЕС) № 1394/2007.

Должно быть предоставлено описание физических характеристик и характеристик продукции, а также описание методов проектирования продукции.

Должны быть описаны взаимодействие и совместимость между генами, клетками и/или тканями и структурными компонентами.

3.4.2. Комбинированные лекарственные средства современной терапии, как определено в Статье 2(1)(d) Регламента (ЕС) № 1394/2007.

В отношении клеточной или тканевой части комбинированного лекарственного препарата современной терапии применяются особые требования к лекарственным препаратам для соматической клеточной терапии и продуктам тканевой инженерии, изложенные в разделе 3.3, а в случае генетически модифицированных клеток — особые требования к генной терапии. применяются лекарственные средства, указанные в разделе 3.2.

Медицинское устройство или активное имплантируемое медицинское устройство может быть неотъемлемой частью активного вещества. Если медицинское изделие или активное имплантируемое медицинское изделие объединяется с клетками во время производства, применения или введения готового продукта, они считаются неотъемлемой частью готового продукта.

Должна быть предоставлена ​​информация, относящаяся к медицинскому изделию или активному имплантируемому медицинскому изделию (которое является неотъемлемой частью активной субстанции или готового продукта), имеющая значение для оценки комбинированного лекарственного средства для продвинутой терапии. Эта информация должна включать:

(а)

информация о выборе и назначении медицинского изделия или имплантируемого медицинского изделия и демонстрация совместимости изделия с другими компонентами изделия;

(б)

подтверждение соответствия части медицинского устройства основным требованиям, изложенным в Приложении I к Директиве Совета 93/42/EEC (*2), или соответствия активной части имплантируемого устройства основным требованиям, изложенным в Приложении 1 к Совету Директива 90/385/ЕЕС (*3);

(с)

где это применимо, доказательства соответствия медицинского изделия или имплантируемого медицинского изделия требованиям BSE/TSE, изложенным в Директиве Комиссии 2003/32/EC (*4);

(г)

если таковые имеются, результаты любой оценки части медицинского устройства или активной имплантируемой части медицинского устройства, проведенной уполномоченным органом в соответствии с Директивой 93/42/EEC или Директивой 90/385/EEC.

Нотифицированный орган, который провел оценку, указанную в пункте (d) настоящего раздела, должен предоставить по запросу компетентного органа, оценивающего заявку, любую информацию, связанную с результатами оценки в соответствии с Директивой 93/42/EEC. или Директива 90/385/EEC. Сюда может входить информация и документы, содержащиеся в соответствующей заявке на оценку соответствия, если это необходимо для оценки комбинированного лекарственного препарата передовой терапии в целом.

4.   СПЕЦИАЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО МОДУЛЯ 4

4.1. Особые требования ко всем лекарственным средствам передовой терапии

Требования модуля 4 части I настоящего приложения по фармакологическому и токсикологическому исследованию лекарственных средств не всегда могут быть уместными из-за уникальных и разнообразных структурных и биологических свойств лекарственных средств современной терапии. Технические требования в разделах 4.1, 4.2 и 4.3 ниже объясняют, как требования Части I настоящего Приложения применяются к лекарственным средствам современной терапии. При необходимости и с учетом особенностей лекарственных средств современной терапии устанавливаются дополнительные требования.

Обоснование доклинической разработки и критерии, используемые для выбора соответствующих видов и моделей (in vitro и in vivo), должны быть обсуждены и обоснованы в доклиническом обзоре. Выбранная(ие) модель(и) животных может включать животных с ослабленным иммунитетом, нокаутных, гуманизированных или трансгенных животных. Необходимо рассмотреть возможность использования гомологичных моделей (например, мышиных клеток, проанализированных на мышах) или моделей, имитирующих заболевание, особенно для исследований иммуногенности и иммунотоксичности.

Помимо требований Части I, безопасность, пригодность и биосовместимость всех структурных компонентов (таких как матрицы, каркасы и устройства) и любых дополнительных веществ (таких как клеточные продукты, биомолекулы, биоматериалы и химические вещества), которые присутствуют в готовом изделии. Должны быть приняты во внимание их физические, механические, химические и биологические свойства.

4.2. Особые требования к лекарственным средствам для генной терапии

Для определения объема и типа доклинических исследований, необходимых для определения соответствующего уровня доклинических данных о безопасности, необходимо учитывать конструкцию и тип геннотерапевтического лекарственного препарата.

4.2.1. Фармакология

(а)

Исследования in vitro и in vivo действий, связанных с предлагаемым терапевтическим применением (т. е. фармакодинамические исследования «доказательства концепции»), должны проводиться с использованием моделей и соответствующих видов животных, предназначенных для демонстрации того, что последовательность нуклеиновой кислоты достигает намеченной цели (органа-мишени или клеток). ) и обеспечивает свою целевую функцию (уровень выраженности и функциональную активность). Должны быть указаны продолжительность действия функции последовательности нуклеиновой кислоты и предлагаемый режим дозирования в клинических исследованиях.

(б)

Целевая селективность: если лекарственный препарат для генной терапии предназначен для избирательной или ограниченной по мишени функциональности, должны быть проведены исследования для подтверждения специфичности и продолжительности функциональности и активности в клетках-мишенях и тканях.

4.2.2. Фармакокинетика

(а)

Исследования биораспределения должны включать исследования устойчивости, клиренса и мобилизации. Исследования биораспределения должны дополнительно учитывать риск передачи зародышевой линии.

(б)

Расследования утечки и риска передачи третьим лицам должны сопровождаться оценкой экологического риска, если иное не обосновано должным образом в заявке на основании типа соответствующего продукта.

4.2.3. Токсикология

(а)

Должна быть оценена токсичность готового генотерапевтического лекарственного средства. Кроме того, в зависимости от типа продукта необходимо учитывать индивидуальное тестирование действующего вещества и вспомогательных веществ, оценивать in vivo эффект экспрессированных продуктов, связанных с последовательностями нуклеиновых кислот, которые не предназначены для физиологической функции.

(б)

Исследования токсичности при однократном введении можно сочетать с исследованиями фармакологии и фармакокинетики безопасности, например: исследовать настойчивость.

(с)

Исследования токсичности повторных доз должны быть проведены, если предполагается многократное введение людям субъектов. Способ и схема введения должны точно соответствовать запланированному клиническому дозированию. В тех случаях, когда однократное введение может привести к продлению функциональности последовательности нуклеиновой кислоты у человека, следует рассмотреть возможность повторных исследований токсичности. Продолжительность исследований может быть больше, чем в стандартных исследованиях токсичности, в зависимости от устойчивости геннотерапевтического лекарственного средства и ожидаемых потенциальных рисков. Необходимо предоставить обоснование продолжительности.

(г)

Генотоксичность должна быть изучена. Однако стандартные исследования генотоксичности следует проводить только тогда, когда они необходимы для тестирования конкретной примеси или компонента системы доставки.

(е)

Канцерогенность подлежит изучению. Стандартные исследования канцерогенности на грызунах в течение всего срока службы не требуются. Однако, в зависимости от типа продукта, канцерогенный потенциал должен оцениваться с помощью соответствующих моделей in vivo/in vitro.

(е)

Репродуктивная токсичность и токсичность для развития: Должны быть предоставлены исследования влияния на фертильность и общую репродуктивную функцию. Должны быть проведены исследования эмбрионально-фетальной и перинатальной токсичности, а также исследования передачи зародышевой линии, если иное не обосновано должным образом в заявке на основании типа соответствующего продукта.

(г)

Дополнительные исследования токсичности

—

Интеграционные исследования: интеграционные исследования должны проводиться для любого геннотерапевтического лекарственного средства, за исключением случаев, когда отсутствие этих исследований научно обосновано, например, потому что последовательности нуклеиновой кислоты не проникают в ядро ​​клетки. Для лекарственных средств генной терапии, которые, как ожидается, не будут способны к интеграции, должны быть проведены исследования интеграции, если данные биораспределения указывают на риск передачи зародышевой линии.

—

Иммуногенность и иммунотоксичность: необходимо изучить возможные иммуногенные и иммунотоксические эффекты.

4.3. Особые требования к лекарственным средствам для соматической клеточной терапии и продуктам тканевой инженерии

4.3.1. Фармакология

(а)

Первичные фармакологические исследования должны быть достаточными для подтверждения концепции. Необходимо изучить взаимодействие продуктов клеточного происхождения с окружающей тканью.

(б)

Необходимо определить количество продукта, необходимое для достижения желаемого эффекта/эффективную дозу, и, в зависимости от типа продукта, частоту дозирования.

(с)

Вторичные фармакологические исследования должны быть приняты во внимание для оценки потенциальных физиологических эффектов, которые не связаны с желаемым терапевтическим эффектом лекарственного средства для соматической клеточной терапии, продукта тканеинженерной разработки или дополнительных веществ в качестве биологически активных молекул помимо белка(ов). интересующий белок может секретироваться или интересующий белок(ы) может иметь нежелательные сайты-мишени.

4.3.2. Фармакокинетика

(а)

Традиционные фармакокинетические исследования для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения не требуются. Однако такие параметры, как жизнеспособность, долговечность, распространение, рост, дифференциация и миграция, должны быть исследованы, если иное не обосновано должным образом в заявке на основе типа рассматриваемого продукта.

(б)

Для лекарственных средств соматической клеточной терапии и продуктов тканевой инженерии, продуцирующих системно активные биомолекулы, необходимо изучить распределение, продолжительность и степень экспрессии этих молекул.

4.3.3. Токсикология

(а)

Должна быть оценена токсичность готового продукта. Должны быть приняты во внимание индивидуальные испытания активного вещества(ов), вспомогательных веществ, дополнительных веществ и любых примесей, связанных с процессом.

(б)

Продолжительность наблюдений может быть больше, чем в стандартных исследованиях токсичности, при этом необходимо учитывать предполагаемую продолжительность жизни лекарственного препарата, а также его фармакодинамический и фармакокинетический профиль. Необходимо предоставить обоснование продолжительности.

(с)

Традиционные исследования канцерогенности и генотоксичности не требуются, за исключением случаев канцерогенного потенциала продукта.

(г)

Необходимо изучить потенциальные иммуногенные и иммунотоксические эффекты.

(е)

В случае продуктов клеточного происхождения, содержащих клетки животных, необходимо учитывать связанные с этим конкретные проблемы безопасности, такие как передача человеку ксеногенных патогенов.

5.   СПЕЦИАЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО МОДУЛЯ 5

5.1. Особые требования ко всем лекарственным средствам передовой терапии

5.1.1. Конкретные требования в этом разделе Части IV являются дополнительными требованиями к тем, которые установлены в Модуле 5 Части I настоящего Приложения.

5.1.2. Если клиническое применение лекарственных средств передовой терапии требует специфической сопутствующей терапии и включает хирургические процедуры, терапевтическая процедура в целом должна быть исследована и описана. Должна быть предоставлена ​​информация о стандартизации и оптимизации этих процедур в ходе клинической разработки.

Если медицинские устройства, используемые во время хирургических процедур по нанесению, имплантации или введению лекарственного препарата высокотехнологичной терапии, могут оказать влияние на эффективность или безопасность продукта высокотехнологичной терапии, должна быть предоставлена ​​информация об этих устройствах.

Должны быть определены конкретные экспертные знания, необходимые для проведения применения, имплантации, введения или последующих действий. При необходимости должен быть предоставлен план обучения медицинских работников использованию, применению, имплантации или процедурам введения этих продуктов.

5.1.3. Учитывая, что из-за характера лекарственных препаратов передовой терапии процесс их производства может меняться в ходе клинических исследований, могут потребоваться дополнительные исследования для демонстрации сопоставимости.

5.1.4. В ходе клинической разработки необходимо учитывать риски, возникающие из-за потенциальных инфекционных агентов или использования материалов животного происхождения, а также меры, принимаемые для снижения такого риска.

5.1.5. Выбор дозы и график применения определяются исследованиями по подбору дозы.

5.1.6. Эффективность предлагаемых показаний должна быть подтверждена соответствующими результатами клинических исследований с использованием клинически значимых конечных точек для предполагаемого применения. В определенных клинических условиях могут потребоваться доказательства долгосрочной эффективности. Должна быть представлена ​​стратегия оценки долгосрочной эффективности.

5.1.7. Стратегия долгосрочного наблюдения за безопасностью и эффективностью должна быть включена в план управления рисками.

5.1.8. Для комбинированных лекарственных средств современной терапии исследования безопасности и эффективности должны быть разработаны и проведены для комбинированного препарата в целом.

5.2. Особые требования к лекарственным средствам для генной терапии

5.2.1. Фармакокинетические исследования на людях

Фармакокинетические исследования на людях должны включать следующие аспекты:

(а)

исследования выделения, направленные на устранение выведения генно-терапевтических лекарственных средств;

(б)

исследования биораспределения;

(с)

фармакокинетические исследования лекарственного препарата и фрагментов экспрессии генов (например, экспрессируемых белков или геномных сигнатур).

5.2.2. Фармакодинамические исследования на людях

Фармакодинамические исследования на людях должны изучать экспрессию и функцию последовательности нуклеиновой кислоты после введения геннотерапевтического лекарственного средства.

5.2.3. Исследования безопасности

Исследования безопасности должны охватывать следующие аспекты:

(а)

появление компетентного к репликации вектора;

(б)

появление новых штаммов;

(с)

реассортация существующих геномных последовательностей;

(г)

неопластическая пролиферация вследствие инсерционной мутагенности.

5.3. Особые требования к лекарственным средствам для соматической клеточной терапии

5.3.1. Лекарственные средства для соматической клеточной терапии, механизм действия которых основан на выработке определенных активных биомолекул.

Для лекарственных средств для соматической клеточной терапии, способ действия которых основан на выработке определенных активных биомолекул, необходимо учитывать фармакокинетический профиль (в частности, распределение, продолжительность и степень экспрессии) этих молекул, если это возможно.

5.3.2. Биораспределение, персистенция и долговременное приживление компонентов лекарственного средства соматической клеточной терапии.

Биораспределение, персистенция и долгосрочное приживление компонентов лекарственного средства для соматической клеточной терапии должны быть рассмотрены в ходе клинической разработки.

5.3.3. Исследования безопасности

Исследования безопасности должны охватывать следующие аспекты:

(а)

распространение и приживление после введения;

(б)

эктопическое приживление;

(с)

онкогенная трансформация и верность линии клеток/тканей.

5.4. Особые требования к продуктам тканевой инженерии

5.4.1. Фармакокинетические исследования

Если традиционные фармакокинетические исследования не применимы к продуктам тканеинженерной разработки, биораспределение, стойкость и деградация компонентов продукта тканеинженерной разработки должны быть рассмотрены в ходе клинической разработки.

5.4.2. Фармакодинамические исследования

Фармакодинамические исследования должны быть разработаны и адаптированы к особенностям тканеинженерных продуктов. Должны быть предоставлены доказательства «подтверждения концепции» и кинетики продукта для достижения намеченной регенерации, ремонта или замены. Должны быть приняты во внимание подходящие фармакодинамические маркеры, связанные с предполагаемой функцией(ями) и структурой.

5.4.3. Исследования безопасности

Применяется раздел 5.3.3.

(*1) OJ L 102, 7 апреля 2004 г., с. 48.

(*2) ОЖ L 169, 12 июля 1993 г., с. 1.

(*3) ОЖ L 189, 20 июля 1990 г., с. 17.

(*4) ОЖ L 105, 26 апреля 2003 г., с. 18.' »

Вершина